사이토카인 폭풍: COVID-19 연구의 새로운 관점
SARS-CoV-2에 대한 면역계의 자가 파괴 반응
COVID-19가 공중 보건에 심각한 위협을 가하고 전 세계적으로 항바이러스제 개발 및 투여에 대한 과제로 떠오르면서, 현재 COVID-19 유행을 유발한 SARS-CoV-2 코로나바이러스에 대한 연구를 가속화하는 동시에 예방 및 통제에 노력을 집중하고 있습니다. 지금까지 이 질병의 역학 및 임상적 특성에 대한 연구는 계속 증가하고 있지만, 중요한 일화적 증거도 존재합니다. 대부분의 COVID-19 환자는 발열, 기침, 설사 등의 증상을 보이지만, 일부는 급성 호흡 부전, 급성 호흡 곤란, 패혈성 쇼크 등 심각한 합병증을 나타내기도 합니다. 중화인민공화국 국가위생건강위원회에서 발표한 '신종 코로나바이러스 감염증 진료방안(제6판)'에서는 중증 및 위중증 환자 진료를 위한 임상 경고 지표로 "중증 및 위중증 환자는 종종 염증 인자 수치가 상승한다"고 언급했습니다. SARS-CoV-2 관련 사망의 주요 원인 중 하나는 인간 면역계의 과도한 활성화로 인한 사이토카인 폭풍입니다.
그림 1. 코로나바이러스 침입의 면역 과정과 유기체 손상
사이토카인 폭풍이란 무엇인가요?
사이토카인 폭풍(고사이토카인혈증이라고도 함)은 체내가 미생물에 감염된 후 체액 내에서 여러 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MCP-1, IL-8 등)이 빠르게 대량으로 생성되는 현상을 말하며, 학술적으로는 '사이토카인 폭풍 증후군(CSS)'이라고 부릅니다. CSS는 생명을 위협하는 심각한 증후군으로, 림프구와 대식세포의 지속적인 활성화 및 확장이 포함되는 조절되지 않는 기능 장애 면역 반응을 나타냅니다. 이들 세포는 다량의 사이토카인을 분비하며 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 다기관 부전(MSOF), 메트헤모글로빈혈증(MetHb), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 등의 질환을 유발할 수 있습니다.
그림 2. 감염 후 사이토카인 폭풍 발생 과정
사이토카인 폭풍은 어떻게 체내에 손상을 입히나요?
우리가 알고 있듯이, 면역계는 체내에서 면역 반응과 기능을 수행하는 데 필수적이며, 항원성 이물질을 식별하고 제거하며 체내 다른 시스템과 협력하여 체내 환경의 안정성과 생리적 균형을 함께 유지하는 역할을 합니다. 정상적인 상황에서는 면역계가 체내 감염을 제거하는 데 도움을 주지만, CSS와 같이 면역계가 통제 불능 상태까지 활성화되면 숙주에 해를 끼치고 신체를 강력하게 공격합니다. 사이토카인은 병원체가 인간 세포에 침입했을 때 인간 면역계가 외인성 감염과 싸우기 위해 사용하는 중요한 장벽 중 하나입니다. 사이토카인 폭풍은 도움을 요청하는 신호로, 면역계 기능을 활성화하고 세포 사멸을 유도하는 것을 목표로 하며, 그 과정에서 병원체를 파괴하는 동안 숙주에 큰 손상을 입힙니다. 가장 먼저 손상을 입는 기관계는 심혈관계, 더 구체적으로는 혈관입니다. 사이토카인 폭풍은 혈관벽을 얇게 만들어 투과성을 높이고 동맥, 정맥, 모세혈관에서 혈장이 새어 나오기 시작합니다. 동시에 사이토카인 폭풍으로 인해 다량의 산화질소(NO)가 방출되어 혈관을 추가로 손상시키고 패혈성 쇼크를 유발합니다. 또한 과도한 면역 반응에서 면역 세포는 체내 자가 세포를 공격하여 심장, 신장, 폐 등의 다기관 부전을 유발합니다.
표 1. CSS로 인한 사이토카인 변화와 관련 합병증
| CSS로 인한 합병증 | 정상(건강한) 사람과 비교한 사이토카인 변화 |
| 간부전 | TNF-α, IL-6, IL-10, IL-17 등이 유의하게 증가하며, 그 중 IL-6와 TNF-α는 질병의 중증도에 따라 증가합니다 |
| 신장 질환 | IL-1, IL-6, TNF-α가 유의하게 증가합니다 |
| 심부전 | IL-6와 TNFα가 증가하고 IL-10은 감소합니다 |
| 응고계 장애 | 사이토카인과 응고 인자 사이에는 밀접하지만 복잡한 연관성이 있습니다 |
Huang KJ 등(2005)은 SARS-CoV 감염이 다량의 IFN-γ 관련 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있으며, 이는 SARS 환자에서 관찰되는 면역병리학적 손상에 관여할 수 있다고 제안했습니다. Jan-Inge Henter 등의 2006년 연구에서는 H5N1 감염 환자가 임상적으로 혈구증가증과 백혈구 증가증, 그리고 급성 뇌염 증후군(AES)을 함께 발병한다는 사실을 발견했습니다. 2013년 한 연구팀은 H7N9 급성 감염 환자의 혈청 샘플에서 사이토카인 IP-10, MIG, MIP-1β, MCP-1, IL-6, IL-8, IFN-α의 수치가 상승한다고 언급했습니다. 이러한 증거들은 종합적으로 CSS가 바이러스 감염 후 중증 고위험 환자의 높은 사망률의 원인 중 하나임을 나타냅니다.
사이토카인 폭풍 관점에서 COVID-19 치료의 새로운 타겟 발굴
사이토카인은 면역원, 유사분열원 또는 기타 자극 물질에 의해 유도되어 다양한 세포에서 생성되는 저분자량 가용성 단백질입니다. 이는 선천성 및 적응성 면역 조절, 혈구 생성, 세포 성장, 성체 췌장 줄기세포(APSC), 다능성 세포, 손상 조직 복구 등의 과정을 조절하는 능력을 가지고 있습니다. 사이토카인은 인터루킨(IL), 인터페론(IFN), 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리, 집락자극인자(CSF), 케모카인, 성장 인자 등 여러 범주로 분류할 수 있습니다. 이 섹션에서는 인터페론을 예로 들어 바이러스에 감염된 체내의 면역계에서 사이토카인이 어떻게 역할을 하는지 살펴보겠습니다.
인터페론(IFN)은 바이러스 감염에 대한 1차 방어선으로, 숙주 내에서 항바이러스 반응을 유도하여 바이러스 병인 발생을 억제하는 데 도움을 줍니다. 한 예로 형질세포양 수지상 세포에서 유래한 I형 IFN은 바이러스 유발 세포병변을 조절하는 데 필수적입니다. 그러나 인터페론 자극 유전자(ISG)의 광범위한 범위와 다양성은 바이러스 병인 연구에 큰 과제를 안겨줍니다. 2014년 Vineet D. Menachery 등은 병원성 인플루엔자와 SARS 코로나바이러스에서의 ISG 반응을 분석했습니다. 전사체학 및 단백질체학 데이터 세트를 사용하여 고병원성 H5N1 조류 인플루엔자(HPAI) A형 바이러스, 2009년 유행성 H1N1, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 감염 후의 ISG 반응 패턴을 비교한 결과, 인터페론 유도 반응이 테스트한 바이러스마다 다르다는 사실이 밝혀졌습니다. 시스템 생물학과 실험적 검증의 조합을 통해 연구자들은 바이러스가 면역 반응을 회피하는 데 사용하는 전략을 식별했습니다. 그들은 IFN-I 신호 지연으로 인한 길항 효과가 발생할 뿐만 아니라, 바이러스가 히스톤 변형 변경을 통해 면역 반응 경로를 제어한다는 사실을 발견했습니다. 이러한 지연된 IFN-I 신호 전달은 병원성 염증 단핵구-대식세포(IMM)의 축적을 촉진하여 폐 사이토카인/케모카인 수치 증가, 혈관 누출, 바이러스 특이적 T 세포 반응 손상을 유발합니다. 주목할 점은, IFN-α/β 수용체(IFNAR) 또는 IMM을 고갈시키면 바이러스 부하에 영향을 미치지 않으면서 치사량 감염으로부터 마우스를 보호한다는 것입니다. 이러한 결과는 IFN-I와 IMM이 SARS-CoV 감염 환자와 아마도 다른 호흡기 바이러스 감염에서 치명적인 결과에 기여함을 보여줍니다; 따라서 IFN-I와 IMM이 잠재적인 치료 타겟이 될 수 있습니다. 2011년 Yohichi Kumaki 등은 SARS-CoV 감염 마우스 모델에서 IFNα 유전자의 보호 및 치료 기능을 입증했습니다. Lisa E. Hensley 등의 추가 연구에서는 재조합 인간 인터페론(IFN)-β 1a가 시험관 내에서 SARS 코로나바이러스 복제를 강력하게 억제한다는 사실을 발견했습니다.
위에서 언급한 연구들은 사이토카인 관점에서 바이러스가 숙주를 공격하는 다양한 방식을 설명합니다. 우리는 폐 질환이 감염의 가장 중요한 특징이라는 것을 알고 있지만, 통합된 시스템으로서의 신체에는 추가적인 영향도 존재합니다. '나비 효과'와 마찬가지로 폐의 감염뿐만 아니라 바이러스 감염에서 비롯된 전체 범위의 후유증도 고려해야 합니다. SARS-CoV-2의 갑작스러운 침입은 전 세계를 당황하게 했습니다. 과학 기술의 빠른 발전과 예방 통제 조치의 개선으로, 우리는 바이러스에 대한 과학적 이해와 대중의 인식을 높여가고 있습니다. 이 팬데믹과 싸우는 과정에서 새롭게 등장하는 성과와 결과는 COVID-19와 싸우고 미래의 유행을 예방하는 강력한 무기가 될 수 있습니다.
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참고 문헌
- Martin Spiegel, Andreas PichlMair, Elke Muhlberger et al. The antiviral effect of interferon-beta against SARS-Coronavirus is not mediated by MxA protein. Journal of Clinical Virology. 2004.
- Lisa E. Hensley, Elizabeth A. Fritz, Peter B. Jahrling et al. Interferon-β 1 a and SARS Coronavirus Replication. Emerging infectious diseases. 2004.
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- Luisa Cervantes-Barragan, Ulrich Kalinke, Roland Zust et al. Type I IFN-Mediated protection of Macrophages and Dendritic Cells Secures Control of Murine Coronavirus Infection. The journal of Immunology. 2009.
- Luisa Cercantes-Barragan, Roland Zust, Friedemann Weber et al. Control of coronavirus infection through plasmacytoid dendritic-cell-derived type I interferon. Immunobiology. 2007.
- Yohichi Kumaki, Jane Ennis, Ramtin Rahbar et al. Single-dose intranasal administration with mDEF201(adenovirus vectored mouse interferon-alpha) confers protection from mortality in a lethal SARS-CoV BAL B/c mouse model. Antiviral research, 2011.
- Vineet D. Menachery, Amie J. Eisfeld, Alexandra Schafer et al. Pathogenic Influenza Viruses and coronaviruses utilize similar and contrasting approaches to control interferon-stimulated gene responses. mBio. 2014.
- Kao-Jean Huang, Ih-Jen Su, Michel Theron et al. An interferon-γ-related cytokine storm in SARS patients. Journal of medical virology. 2005.
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- Jan Inge Henter, Chun Bong Chow, Chi Wai Leung, Yu Lung Lau. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Hypothesis. 2006.
- Jiangfang Zhou, Dayan Wang, Rongbao Gao et al. Biological features of novel avian influenza A (H7N9) virus. Nature research. 2013.
