대사성 질환에서 AAV 매개 유전자 치료의 응용

최근 유전자 치료는 많은 환자들에게 회복 또는 완치의 희망을 제공하고 있으며, 희귀질환, 안과 질환, 대사 질환, 심혈관 질환, 신경계 질환 분야에서 강력한 적용 가능성을 보여주고 있습니다. 유전자 치료가 활발히 발전하는 주요 원인 중 하나는 해당 분야에서 아데노연관바이러스(AAV) 벡터 기술의 적용이 점차 성숙해지고 있기 때문입니다. 이어서 AAV 매개 유전자 치료의 대사 질환 적용에 대해 자세히 소개하겠습니다.

전 세계적으로 재조합 아데노연관바이러스(rAAV) 약물의 대사 질환 임상시험 적용은 주로 아래 표 1에 나열된 적응증에 집중되어 있습니다. 연구소 외에도 많은 기업이 이 분야에서 제품 연구개발을 진행하고 있습니다(표 1).

표 1. 전 세계 대사 질환 분야 rAAV 약물 임상시험 현황

페닐케톤뇨증 (PKU)

페닐케톤뇨증(일반적으로 PKU로 알려짐)은 혈액 내 페닐알라닌이라는 물질의 수치를 증가시키는 상염색체 열성 장애입니다. PKU의 주요 증상은 아미노산 대사 이상으로, 유전성 대사 질환 중 비교적 흔하며, 구체적으로 페닐알라닌 수산화효소(PHA) 유전자의 결함으로 인해 발생합니다. PHA 유전자 결함은 페닐알라닌이 티로신으로 전환되는 것을 막아 페닐알라닌과 그 케토산이 축적되어 소변으로 배출되며 자극적인 냄새를 유발합니다. 신생아의 경우 혈액 내 페닐알라닌이 축적되면 뇌 손상을 유발하고 신경 발달 지연을 일으킬 수 있습니다.

현재 전 세계 많은 기업과 연구소에서 rAAV 벡터를 사용하여 병원성 유전자를 조절해 해당 질환을 치료하려고 시도하고 있습니다. 그 중 미국 상장 기업인 Biomarin이 이러한 유전자 치료 접근법으로 PKU를 치료하는 분야에서 선도적인 위치를 차지하고 있습니다. 페닐케톤뇨증 치료용 BMN 307 AAV 매개 유전자 치료제는 현재 I/II상 임상시험 단계에 있습니다.

글리코겐 저장 질환 (GSD)

글리코겐 저장 질환(GSD)은 글리코겐 대사 과정의 효소 결함으로 인해 발생하는 선천성 유전 질환으로, 신체 여러 장기와 조직에 글리코겐이 과도하게 침착되는 것을 특징으로 하며 주로 간과 근육에 영향을 미칩니다. GSD I형은 포도당-6-인산가수분해효소(G6Pase) 시스템의 결함으로 인해 발생합니다. GSD Ia형은 포도당-6-인산가수분해효소를 코딩하는 G6PC 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. GSD Ib형은 포도당-6-인산 전달 결함으로도 알려져 있으며, SLC37A4 유전자와 코딩된 수송 효소의 돌연변이로 인해 발생합니다. 폼페병으로도 널리 알려진 GSD II형은 산성 α-글루코시다아제(GAA) 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다.

대사 질환 중 글리코겐 저장 질환에 대한 rAAV 매개 임상시험 수가 가장 많습니다. 전 세계적으로 글리코겐 저장 질환에 대한 10건의 임상시험이 진행 중이며, 이는 병원성 유전자가 명확하고 사망률과 장애 발생률이 높기 때문입니다.

뮤코다당증 (MPS)

뮤코다당증(MPS)은 일련의 유전성 리소좀 저장 장애 그룹입니다. MPS 장애 환자의 경우 특정 리소좀 효소의 결핍 또는 기능 이상으로 인해 체내에 특정 복합 탄수화물(뮤코다당 또는 글리코사미노글리칸)이 비정상적으로 축적됩니다. MPS에는 7가지 유형이 있으며, 그 중 MPS II형(헌터 증후군)이 흔하고 환자의 절반 이상을 차지합니다. MPS II형 증상에는 재발성 중이염, 간비종대, 지적 장애 등이 포함됩니다.

뮤코다당증 II형 (MPS II)

MPS II형은 유일하게 X 연관 유전되는 뮤코다당증입니다. 이 복합 질환은 헤파란황산과 더마탄황산의 단계적 분해에 필수적인 효소인 리소좀 가수분해효소 이두로네이트 2-설파타아제의 결핍으로 인해 발생합니다.

전 세계적으로 MPS에 대한 rAAV 매개 유전자 치료 임상시험은 9건이 진행 중이며, 이 수는 GSD에 이어 두 번째로 많습니다.

윌슨병

윌슨병은 간뇌핵변성 및 진행성 렌즈핵 변성으로도 알려져 있으며, 상염색체 열성 유전 질환입니다. ATP7B라는 유전자의 돌연변이가 윌슨병을 유발하며, 이러한 유전자 돌연변이는 신체가 과잉 구리를 제거하는 것을 막습니다. 주요 증상은 간경변과 기저핵 손상이 주된 뇌 변성입니다.

전 세계적으로 현재 rAAV를 사용하여 윌슨병을 치료하는 3건의 임상시험이 진행 중입니다. 2021년 8월 12일 Vivet Therapeutics와 화이자는 미국 식품의약국(FDA)이 윌슨병 치료용 Vivet의 임상 단계 유전자 치료제 VTX-801에 패스트트랙 지정을 부여했다고 발표했습니다. VTX-801은 성인 윌슨병 환자를 대상으로 단회 정맥 주입의 안전성, 내약성 및 약리 활성을 평가할 예정입니다.

크리글러-나자르 증후군

크리글러-나자르 증후군은 간에서 비결합 빌리루빈의 글루쿠론산 결합에 필요한 효소인 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제의 활성이 없거나 감소하는 것을 특징으로 하는 희귀 상염색체 열성 유전 장애입니다. 비결합 빌리루빈은 소아의 간과 비장에 축적되고 순환계로 들어간 다음 눈과 피부 등 다른 조직에 축적됩니다. 이러한 축적은 황달을 유발하고 결국 신경과 뇌 손상을 일으킵니다.

현재 크리글러-나자르 증후군에 대한 2건의 임상시험이 진행 중이며, Généthon의 GNT-0003과 Audentes의 AT342가 있습니다.

오르니틴 트랜스카르바밀라아제 (OTC) 결핍증

오르니틴 트랜스카르바밀라아제(OTC) 결핍증은 오르니틴 트랜스카르바밀라아제(OTC) 효소가 완전히 또는 부분적으로 결핍되는 것을 특징으로 하는 희귀 X 연관 유전 질환입니다. OTC는 요소 회로로 알려진 과정에서 신체의 질소를 분해하고 제거하는 역할을 하는 6가지 효소 중 하나입니다. 오르니틴 트랜스카르바밀라아제 유전자의 돌연변이는 효소 활성을 감소시키거나 완전히 소실시켜 오르니틴과 카르바모일 인산으로부터 시트룰린의 생성을 차단하며, 최종적으로 혈액 내 암모니아 농도 이상을 초래합니다. 소아의 사망률이 높으며, 정신 질환 및 간 손상 등의 증상이 나타납니다.

현재 전 세계적으로 rAAV를 사용하여 오르니틴 트랜스카르바밀라아제(OTC) 결핍증을 치료하는 4건의 임상시험이 연구 중입니다.

파브리병

파브리병은 안데르슨-파브리 증후군으로도 알려져 있으며, 희귀 X 연관 열성 유전 질환입니다. 파브리병의 원인은 GLA 유전자의 돌연변이로 인해 알파-갈락토시다아제 A(alpha-GalA)가 결핍되는 것입니다. α-GalA 활성의 부분적 또는 완전한 소실은 해당 효소의 대사 기질인 글로보트리아오실세라미드(GL-3 또는 Gb3) 및 관련 당지질이 인체의 여러 장기와 조직에 연쇄적으로 축적되어 일련의 장기 질환을 유발합니다.

현재 전 세계적으로 rAAV를 사용하여 파브리병을 치료하는 5건의 임상시험이 진행 중입니다. 미국 상장 기업 Sangamo Therapeutics는 해당 질환에 대한 임상시험을 I/II상 단계에서 진행하고 있습니다.

요약

rAAV 매개 유전자 치료를 사용하여 임상시험이 진행 중인 다른 수많은 대사 유전 질환이 있으며, 여기에는 소아에서 NaGlu라는 단백질의 결실로 인해 발생하는 치명적인 장애인 산필리포 B 증후군이 포함됩니다. uniQure의 해당 질환에 대한 임상시험은 성공적으로 III상에 진입했습니다.

또한 대부분의 천연 AAV는 간에 대한 친화도가 높기 때문에, rAAV는 다양한 질환 치료에 대한 가능성을 제공하는 강력한 간 표적 플랫폼을 제공합니다. 유전성 혈색소침착증(HH)은 간, 심장, 췌장 등 신체 여러 장기에 철이 축적되는 것을 특징으로 하는 흔한 유전성 철 과부하 증후군입니다. 보고에 따르면 정맥 주사 후 표적 유전자 FIX를 운반하는 rAAV5 또는 rAAV8 벡터는 문맥을 통해 간에 들어가 유전성 혈색소침착증(HH) B형 치료에 효과적인 역할을 할 수 있습니다.

rAAV 바이러스를 전달 시스템으로 사용하는 유전자 치료는 여러 가지 장점이 있으며 대사 질환에서 치료 효과를 발휘한다는 것이 명확합니다. 가까운 미래에 더 많은 유전자 치료 제품이 시장에 승인될 것이며, 기술이 확립됨에 따라 매년 더 많은 제품이 출시될 것으로 기대됩니다.

참고 문헌

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