루게릭병 병원성 유전자 SOD1

Cyagen 칼럼 <Gene of the Week>는 매주 인기 연구 분야에 따라 유전자 하나를 소개해 드리며, 유전자 기본 정보, 연구 개황과 응용 배경 등을 자세히 소개하며 과학 연구의 효율성 향상에 도움을 드립니다. 각계의 지속적인 관심을 부탁 드립니다. 오늘 설명하고자 하는 주인공은 루게릭병 유전자 SOD1입니다.

SOD1 유전자 연구 현황

SOD1은 1993년에 이미 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 발병과 밀접한 연관이 있고 이 질환의 중요한 병원성 유전자라는 사실을 발견하였으며 이 또한 최초로 발견된 ALS 위험 유전자입니다. 또한 가족성 ALS에도 돌연변이가 존재하며 이러한 돌연변이가 엑손에서 많이 발생하여 SOD1이 단백질을 암호화하는 기능을 상실하게 됩니다. 이밖에 SOD1의 일부 돌연변이는 그 자체에 Aβ와 같은 응집을 더 쉽게 생성되게 하며 소수의 돌연변이 단백질은 프리온과 같이 동일한 세포 내의 정상 단백질도 더 쉽게 집결되게 할 수 있습니다. 이러한 비정상적인 SOD1 응집을 가진 세포들은 "좀비"와 같이 다른 기존의 정상적인 세포를 감염시켜 그 세포 내 SOD1도 응집이 발생하게 합니다.

SOD1 단백질은 아미노산 154개, 분자량도 16kd에 불과합니다. 하지만 이렇게 작은 단백질 하나에서 2018년 이전에 이미 180종이 넘는 점 돌연변이, 무의미한 돌연변이, 구조이동 돌연변이 등 다양한 돌연변이가 발견됐습니다. 전통적인 돌연변이는 D90A, A4V, G93A 등을 포함합니다. 여기에서 D90A 돌연변이는 주로 열성적으로 발병하는 ALS 병원성 유전자로 존재하지만 우성 발병하는 경우도 있습니다. A4V 돌연변이는 미국 ALS에서 흔히 볼 수 있으며 반 이상의 미국 SOD1 돌연변이의 ALS 환자 모두 이와 같은 돌연변이입니다. G93A에서 언급할 만한 것은 마우스 모델에서 이 돌연변이가 광범위하게 응용되고 있으며, 이 돌연변이를 겨냥한 모델도 이 질환의 많은 증상을 잘 시뮬레이션하고 있다는 점입니다.

그림 1. SOD1 유전자와 그에 결합된 단백질이며 위쪽은 SOD1의 발현 관련 분자를 조절 가능한 집합이다. DOI: 10.3390/ijms19051345

뉴런 자체의 SOD1이 그 기능에 영향을 미치는 것 외에 별 아교 세포도 돌연변이한 SOD1을 운동 뉴런에 방출합니다. 따라서 뉴런 나트륨 이온 통로의 투과성을 심화시켜 세포 내 니트로기 산화 손상을 초래하고, 동시에 APMAR 수용체의 부조화로 뉴런의 과도한 활성화를 초래하여 뉴런의 기능과 유기체의 운동 능력을 손상시킵니다.

그림 2. SOD1 돌연변이가 별 아교 세포에 미치는 영향. DOI: 10.1177/1073858414561795.

인체 조직에서 SOD1 유전자의 발현

그림 3. 인간(왼쪽)과 마우스(오른쪽) SOD1 유전자 mRNA의 상대적 발현량.

간은 의심의 여지없이 SOD1 발현이 가장 높은 기관입니다. 신장과 부신 중 SOD1의 발현도 평균치보다 현저히 높습니다. 흥미로운 것은 인간의 뇌, 결장 및 십이지장의 발현 데이터에서 SOD1의 발현량이 모두 평균치보다 높지만 마우스의 경우는 정반대라는 점입니다. 태반에서만 SOD1의 발현량이 마우스에서는 자체 평균치보다 높게 나타나고 인간에서는 자체 평균치보다 낮은 상태로 나타났습니다(발현 정보는 표준화한 상대치이며 즉, 직접적인 RPKM 데이터가 아닌 원시 RPKM 데이터로 모든 조직의 평균 RPKM을 나눈 것입니다). 정보 출처: NCBI.

ALS의 가족성 유전자 수가 신경퇴행성 질환 중 가장 많기 때문에 그 모델의 종류와 수량도 매우 많지만, 각각의 유전자 돌연변이의 빈도수나 가족 수는 매우 적습니다. Cyagen은 가장 흔한 SOD1, tdp-43 등에 대해 이미 상응한 질환 모델을 개발하였으며, ALS의 다른 관련 유전자 모델에 대해서도 계속 개발 중에 있습니다.

About Cyagen

Cyagen은 바이오 분야에 다년간 종사하여 신경질환, 특히 신경퇴행성 질환에 관한 연구 면에 풍부한 경험을 축적했으며 많은 신경과학 종사자들을 위해 각 신경퇴행성 질환의 중요한 표적 관련 모델의 맟춤형 제작, 벡터 구축 및 주사에서 행동 실험, 병리학적 표지 검사, 나아가 메커니즘 탐구에 이르기까지 원스톱 서비스를 제공할 수 있습니다. Cyagen은 연구 프로젝트에 대한 무료 상담을 제공해 줄 수 있으니 도움이 필요하시거나 저희의 제품 및 서비스에 문의 사항이 있으시면 언제든지 연락 부탁드립니다.