Toll-Like Receptors (TLRs) 동물 모델의 암 및 자가면역 질환 분야 응용
톨 유사 수용체(TLR) 개요
톨 유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs)는 감염에 대한 포유류 선천성 면역 반응에서 필수적인 역할을 하는 막관통 단백질의 한 종류입니다. 일반적으로 TLRs는 침입하는 박테리아나 바이러스에서 유래한 병원체 관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)으로 통칭되는 구조적으로 보존된 분자를 인식할 수 있습니다. TLR을 발현하는 세포가 PAMPs를 인식하면 숙주 내 병원체를 제거하는 데 필요한 급성 반응이 유도됩니다. TLRs는 세포 외 류신 반복(leucine-rich repeat, LRR) 도메인 외에도 신호 전달에 중요한 세포 내 톨/인터루킨-1(IL-1) 수용체 유사(toll/interleukin-1 (IL-1) receptor-like, TIR) 도메인을 포함하고 있습니다.
TLRs는 인간과 마우스 모두에서 잘 보존되어 있으며 최소 11개의 구성원으로 이루어져 있습니다. 지난 수십 년간 동물 모델을 사용하여 면역 반응에서의 TLR 신호 전달이 광범위하게 연구되었습니다. TLRs가 자가면역질환, 만성 염증성 질환 및 감염성 질환의 병인에 관여한다는 것이 알려져 있습니다. 축적된 증거는 또한 TLRs가 대사 장애 또는 심지어 악성 종양에서도 역할을 할 수 있음을 보여줍니다. 예를 들어 TLRs의 주요 어댑터 단백질인 Myd88은 RAS-MAPK 신호 전달, 세포 주기 조절 및 세포 형질 전환에서 중요한 역할을 합니다. 또한 Myd88의 하위 경로인 NF-κB 신호 전달 경로는 만성 염증과 종양 발생 사이의 연결 고리일 가능성이 높습니다.
인간과 마우스의 면역학적 차이
마우스는 생체 내 면역학 연구의 기반이 되고 있으므로, 종이 인간으로부터 분기된 이후 6500만 년 이상의 독립적인 진화로 인해 발생한 유전적 차이를 고려하는 것이 중요합니다. 이러한 종 특이적 차이를 적절히 이해하면 연구자들이 마우스에서 얻은 데이터를 인간에 외삽할 때 발생할 수 있는 잠재적 한계를 해결하는 데 도움이 됩니다. 인간과 마우스의 면역계 전체 구조는 매우 유사하지만, 우리의 분기된 진화를 반영하는 세포 분포, 단백질 발현 및 기타 표현형 특성에 따라 종종 차이가 있습니다. 예를 들어 인간의 혈액은 호중구가 풍부한 반면, 마우스의 혈액은 주로 림프구로 구성됩니다. 인간은 또한 마우스 수명의 50배에 달하는 수년 동안 더 광범위한 B 세포와 T 세포 집단을 유지해야 합니다1.
다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)에 대한 과거 연구는 인간과 마우스 면역학의 유사점과 차이점을 명확히 보여주는 예시입니다. 실험적 자가면역 뇌척수염은 다발성 경화증으로 인해 발생하는 중추 및 말초 신경의 탈수초화를 모방하므로 다발성 경화증 모델로 널리 사용됩니다. 이전 마우스 연구에서는 IFN-γ가 보호 작용을 하는 것으로 나타났으나, IFN-γ 치료가 질환을 악화시켰기 때문에 임상 시험을 중단해야 했습니다. 반대로 마우스 연구에서는 VLA-4(α4β1 인테그린)-VCAM-1 상호작용을 차단하면 다발성 경화증을 완화할 수 있음을 발견했으며, 이는 결국 인간 임상 시험의 성공과 이후 나타리주맙(natalizumab)으로 알려진 질환 조절 치료제의 FDA 승인으로 이어졌습니다.
인간과 마우스 시스템에서 TLR4의 높은 보존성
최근 연구에 따르면 TLR4 유전자는 포유류 종 전체에서 높은 수준으로 보존되어 있으며, 특히 세포 내 TIR 도메인의 경우 더욱 그러하여 유사한 신호 전달 경로를 가지고 있음을 시사합니다2. TLR4 세포 외 도메인 내에서는 상당한 차이가 발견되었는데, 이는 급격하게 변화하는 미생물 환경에 대응하기 위한 종 특이적 적응으로 인한 것일 가능성이 높으며, 서로 다른 리간드에 결합해야 할 필요성을 반영합니다.
여기에서는 인간과 마우스 종 간 TLR4 유전자, 아미노산 서열, 발현 패턴 및 TLR4 기능의 유사점과 차이점 중 일부를 설명합니다. 마우스 TLR4 유전자는 3개의 엑손으로 구성되어 있으며, 각 엑손은 인간 유전자의 상동 서열에 해당합니다. 마우스와 인간의 TLR4 서열은 뉴클레오티드 및 아미노산 수준에서 높은 유사성을 공유하지만, TLR4 유전자좌는 마우스 계통 간에 약간의 유전적 변이를 보입니다. TLR4의 가장 높은 발현 수준은 인간과 마우스 모두에서 골수 유래 세포에서 나타나며, 림프구 계통 세포에서도 TLR4가 발현됩니다. 마우스와 인간의 중추신경계(CNS) 사이에서는 발현 차이가 발견됩니다: 마우스는 소교세포에서만 TLR4를 발현하며 성상세포나 희소돌기아교세포에서는 발현하지 않습니다. 인간과 마우스 모델 전체에서 TLR4의 공유 기능은 광범위하며, TLR4는 NF-κB 신호 전달 경로와 연관되어 있을 뿐만 아니라 두 종 모두에서 심혈관 질환에도 관여할 수 있습니다. 현재 cKO, 마커 태그 KI 및 조건부 점 돌연변이 모델을 포함한 더 복잡한 마우스 모델을 사용하여 TLRs의 역할이 재검토되고 있습니다.
귀하의 연구가 TLRs 및 이들의 하위 신호 전달 경로와 관련된 경우, 사이아젠은 TurboKnockout 기술을 사용하여 맞춤형 동물 모델을 설계하고 생성하는 것을 지원할 수 있습니다. 이 기술을 통해 당사는 현재 업계에서 사용 가능한 다른 어떤 접근 방식보다 빠르게 모델을 생성하는 것을 100% 보장할 수 있습니다.
관심 유전자 표적을 가지고 [email protected]로 문의하시면 당사 전문가가 무료 전략 설계를 시작하기 위해 귀하와 상담해 드릴 것입니다.
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 KO부터 인간화 마우스까지 유전자 및 제품 모델명 검색만으로 원하는 모델을 쉽게 찾을 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스인지 정자 상태인지, 실시간 재고 상황, 검증 데이터, 상세 설명 등을 직관적으로 확인하고 바로 주문할 수 있습니다. 당사 내부 제품 관리 시스템과 연동되어 실시간으로 업데이트되며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스가 등록되어 있어 연구자들에게 매우 편리한 원스톱 솔루션을 제공합니다.
참고문헌
- Mestas, J., & Hughes, C. C. (2004). Of Mice and Not Men: Differences between Mouse and Human Immunology. The Journal of Immunology, 172(5), 2731-2738. doi:10.4049/jimmunol.172.5.2731
- Vaure, C., & Liu, Y. (2014). A Comparative Review of Toll-Like Receptor 4 Expression and Functionality in Different Animal Species. Frontiers in Immunology, 5. doi:10.3389/fimmu.2014.00316
