알츠하이머병에서 APP 돌연변이가 Aβ 축적을 유도하는 메커니즘
유전자가 많은 인간 질환에서 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이에 따라 생명과학 및 의학 분야에서 유전자 연구는 중요한 주제가 되고 있습니다. 일반인이 복잡하고 긴 학술 논문만을 통해 질병 관련 유전자에 대한 최신 연구를 빠르게 이해할 수 있는 방법은 무엇일까요? 연구자의 시간과 에너지를 절약하기 위해 Cyagen은 새로운 프로젝트인 ‘주간 유전자’를 시작하게 되었습니다. 이 프로젝트에서는 매주 인간 질환과 관련된 특정 유전자 하나를 소개할 예정입니다.
첫 번째 유전자 특성: APP (Amyloid Precursor Protein)
배경 정보
유전자 위치: 염색체 21 (21q21.3)
전체 길이: 290kb를 차지하며 18개의 엑손 포함
아미노산 수치: 639-770AA
보존성: 선충, 곤충, 모든 척추동물
절단 산물: sAPPα, sAPPβ, Aβ, C83, C99, AICD, P3
세포 내 위치: 막 단백질
단백질 분자량: 약 87kd
주요 단백질 아미노산 수: 770, 695, 751
유전자 가족: APLP1, APLP2
유전자 위치: 염색체 16 (16 C3.3)
전체 길이: 222kb를 차지하며 19개의 엑손 포함
녹아웃(KO): 장기적 강화 지속; 학습 및 기억에 영향; App 유전자 녹아웃(KO) 및 조건부 녹아웃(cKO) 쥐 모델 모두 Cyagen의 MouseAtlas 모델 라이브러리에서 이용 가능합니다.
과발현: 장기적 강화 및 약화
대표적 모델: 5×FAD, 3×Tg, APP/PS1, APPswe
유전자 위치: 염색체 11 (11q11)
전체 길이: 217kb를 차지하며 18개의 엑손 포함
녹아웃(KO): 검증 데이터 없음
과발현: 정보 없음
대표적 모델: APP21, APPKI, APPPS1
APP 유전자 연구 개요
아밀로이드 전구 단백질(APP)의 주요 생리적 기능은 아직 완전히 연구되지 않았지만, 일부 변이가 Aβ(Amyloid beta peptide) 생성을 증가시키거나 Aβ의 응집 가능성을 높일 수 있습니다. Aβ의 축적(올리고머 또는 노화성 플라크 형태로)은 세포 내 칼슘 신호와 미토콘드리아 기능의 이상을 유발하며, 이는 시냅스 손실과 신경세포 사멸, 그리고 신경염증 반응의 연쇄 반응을 초래합니다. 이는 현재 가장 주목받는 Aβ 가설입니다. 다른 연구에서는 Aβ가 알츠하이머병(AD)의 부산물이며, 초기 단계에서 신경세포에 보호적 역할을 한다고 주장합니다. 이러한 가설들은 이전 기사인 “알츠하이머병 발견 연구에서 쥐 모델의 응용”에서 논의되었습니다.
일반적으로 APP는 ADAM10에 의해 생성되는 α-시크레타제 효소에 의해 절단되며, 이는 Aβ의 축적과 신경섬유 플라크 형성 방지하는 방식으로 작용합니다. 이를 비아밀로이드성 경로(α-경로)라 하며, 독성 Aβ를 방출하지 않는 “좋은” 절단이라고 할 수 있습니다. 그러나 APP가 먼저 β-시크레타제(BACE1)에 의해 절단되면 아밀로이드성 경로(β-경로)가 시작됩니다. 과도하게 활성화된 β-경로는 Aβ 과잉을 초래하고 아밀로이드 침착 및 신경섬유 플라크 형성을 유도하며, 이는 알츠하이머병의 발병을 의미합니다.
다수의 유전성 알츠하이머병 사례에서 APP 변이는 대략 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다:
- β-절단 부위(예: swe 등)에 변이가 발생하면 β-절단이 증가합니다.
- γ-절단 부위(예: Flo, Lon 등)에 변이가 발생하면 Aβ 발현이 증가할 수 있습니다.
- Aβ 내부에 변이가 발생하면(Aβ의 응집 능력이 변화함), AD를 유발합니다.
또한, Aβ 청소에 관여하는 효소들(예: IDE, NEP, ECE, ACE, MMP 등)의 활성이 알츠하이머병 환자 조직에서 감소한 것으로 확인되었습니다. 최근에는 일부 APP 변이가 알츠하이머병의 발병률을 감소시킨다는 사실도 발견되었습니다.
알츠하이머병(AD)은 세계적으로 가장 흔한 신경퇴행성 질환 중 하나입니다. 세포 외부의 아밀로이드 플라크와 세포 내부의 신경섬유 섬유 덩어리가 알츠하이머병의 임상적 특징을 나타내며, 이는 신경세포 기능 장애와 세포 사멸을 초래합니다.
- 아밀로이드 플라크: Aβ(Amyloid beta peptide)는 칼슘 균형 유지, 미토콘드리아 산화 스트레스, 에너지 대사 및 포도당 대사 조절에 영향을 미치며, 결국 신경세포 사멸로 이어집니다.
- 신경섬유 섬유 덩어리: 이 덩어리는 타우(Tau, 신경세포 미세소관 관련 단백질)의 과인산화 결과입니다. PKC, PKA, Erk2와 같은 다른 키나제도 관여하지만, 타우의 인산화는 주로 GSK-3 및 CDK5 키나제에 의해 유도됩니다. 타우 단백질의 과인산화는 미세소관에서 타우 단백질의 분리와 미세소관의 불안정성, 세포 내 타우 단백질 올리고머화를 초래합니다. 신경섬유 섬유 덩어리는 타우 올리고머화의 결과이며, 신경세포의 조혈(apoptosis)를 유도합니다. 또한 최근 연구에서는 Aβ의 독성은 타우 과인산화의 주요 원인 중 하나임이 밝혀졌습니다.
인간 조직에서의 APP 발현
APP는 성인의 뇌 조직, 갑상선, 신장에서 높은 수준으로 발현되지만, 소화관의 기타 주요 장기 및 조직에서는 발현 수준이 낮습니다.
참고문헌
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- Reitz C. Alzheimer's disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:369808. DOI: 10.1155/2012/369808. Epub 2012 Mar 17. PMID: 22506132; PMCID: PMC3313573.
