파브리병(FD) 연구 모델 - Gla-KO 마우스

파브리병(Fabry's disease; FD)은 리소좀 저장 질환(Lysosomal Storage Diseases; LSD)의 한 형태인 희귀 유전 질환입니다. 파브리병은 리소좀 갈락토시다아제A(α-GalA) 활성의 결핍으로 인해 심장, 신장, 췌장, 피부, 폐, 신경계 등 인체의 다양한 기관에 대사 기질인 GL-3(globotriaosylceramide) 및 관련 당스핑고지질(glycosphingolipid)이 축적되어 발생합니다. 이러한 축적은 결국 일련의 해당 장기 질환으로 이어지며, 심한 경우 심혈관 및 뇌혈관 합병증이나 말기 신장 질환 또는 조기 사망까지 발생할 수 있습니다^[1]. 그러나 FD의 비특이적이고 드문 증상으로 인해 일반적으로 질병의 말기에 진단되어 질병의 진단, 예방, 치료 및 예후에 큰 도전이 됩니다.

파브리병(FD)의 유전적 메커니즘

파브리병(FD)은 X 염색체에 있는 GLA 유전자의 돌연변이로 인해 리소좀 갈락토시다아제A(α-GalA)의 활성이 감소하여 발생합니다. α-GalA는 GL-3(globotriaosylceramide)의 대사 과정에 중요한 효소로, α-GalA가 결핍되면 GL3가 몸 전체의 세포에 점진적으로 축적되어 종종 조기 발병 뇌졸중, 심장 부정맥, 심근경색 또는 심부전, 신부전의 위험이 커집니다^[1].

FD는 조기 발병형(전형적)과 약화형(후기 발병형)의 두 가지 주요 임상 양상이 있습니다. 조기 발병 FD는 α-GalA 기능과 활성이 거의 완전히 상실되어 사지 감각 이상, 발한 이상, 각막 윤부 및 혈관각화종, 또한 심근병증, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 단백뇨와 같은 심혈관, 뇌혈관 및 신장 질환을 포함한 광범위한 다기관 합병증이 조기에 발병하는 것이 특징입니다. 반면, 부분적인 잔류 α-GalA 활성으로 인해 약화형 FD의 병태가 말기에 나타나며 주로 잔류 α-GalA 활성 수준에 따라 다르게 나타납니다^[1-2]. 또한, 병원성 유전자가 X 염색체에 위치하기 때문에 FD의 발생은 남성과 여성 환자 간에 상당한 성별 차이를 보이며, 일반적으로 남성 환자가 여성보다 증상이 더 심합니다.

그림 1. 파브리병(FD)의 병태생리학적 메커니즘: 여러 다른 세포에서 당스핑고지질이 리소좀에 축적되어 파브리병(FD)의 장기 손상을 일으킵니다.^[2]

파브리병(FD) 치료법 개발

파브리병(FD)의 주요 치료법에는 아갈시다제 알파(agalsidase-α) 또는 아갈시다제 베타(agalsidase-β)를 매주 정맥에 주사하는 효소 대체 요법(ERT)과 미갈라스타트(Migalastat)를 매일 경구 투여하는 분자 샤프론 요법 두 가지가 있습니다. 그러나 이러한 치료법은 진행성 질환에 많은 영향을 미치며 높은 치료 비용(연간 약 25만 유로)으로 인해 많은 환자에게는 감당하기 어려울 수 있습니다^[3]. 따라서 FD의 발병 메커니즘에 대한 심층적인 연구와 새롭고 효과적인 치료법 개발이 연구의 초점이 되고 있습니다.

현재 Abeona Therapeutics、UniQure 그리고 Spark Therapeutics 등 10개 이상의 기업이 아데노연관바이러스(AAV) 벡터를 매개로 한 유전자 치료법을 개발하고 있습니다^[4-5]. 이러한 치료법은 AAV 벡터를 통해 건강한 GLA 유전자의 사본을 체내로 보낸 다음 유전자가 전사와 번역을 거쳐 기능성 α-Gal A 효소를 생성합니다. 현재 최소 6개의 AAV-hGLA 유전자 치료법이 임상 시험 단계에 들어가고, 이는 파브리병(FD) 치료에 새로운 희망을 가져다줍니다.

그림 2. 파브리병(FD) AAV 유전자 치료법 4D-310의 치료 전략^[6]

파브리병(FD)의 동물 모델

AAV 유전자 치료법은 파브리병(FD)의 새로운 치료법을 위한 중요한 연구 방향입니다. 이러한 치료법을 개발하는 과정에 먼저 동물 모델 체내에서 약물의 효능과 안전성을 평가해야 합니다. 파브리병(FD)은 주로 α-Gal A 효소의 기능과 활성에 결핍을 초래하는 GLA 유전자의 돌연변이로 인해 발생하므로, 해당 치료법의 전임상 평가를 위해 Gla Knockout(Gla-KO) 마우스는 연구자들이 가장 선호하는 모델입니다. Freeline의 FLT190(2상)^[7], 4DMT의 4D-310(1/2상)^{[6, 8]}, UniQure의 AMT-191(1/2상)^[9], Sangamo의 ST-920(1/2상)^[10-12] 등 임상 단계에 진입한 여러 치료법에서 Gla-KO 마우스 모델을 사용하여 약물의 효능을 평가했습니다. 또한 CANbridge와 Genzyme 등 기업도 비임상 단계의 AAV 치료법을 개발하고 있으며^[13-14], Gla-KO 마우스를 사용하여 평가를 진행하고 있습니다. 그러므로 Gla-KO 마우스 모델은 파브리병(FD) 질환 연구 모델의 '황금 표준'으로 널리 알려져 있으며, 질병 메커니즘을 연구하고 새로운 치료법의 효능을 전임상 평가하는 데 사용할 수 있습니다.

그림 3. Gla-KO 마우스(Fabry mouse) 모델이 AAV 유전자 치료법 ST-920 전임상 평가에 적용됩니다.^[11]

파브리병(FD) 연구를 촉진하는 Cyagen Biosciences의 Gla-KO 마우스 모델

Gla-KO 마우스는 다양한 세포 유형에 GL-3(globotriaosylceramide)을 축적하며, 이러한 현상은 나이가 들면서 더욱 심해집니다. 기질 축적의 특성과 시간적 영향을 포함한 마우스 모델의 체내 조직학적 변화는 파브리병 환자의 병리 생리학적 과정과 매우 유사합니다^[15]. 따라서 Gla-KO 마우스가 효소 대체 요법, AAV 유전자 요법 그리고 기질 감소 치료법의 전임상 효능과 안전성을 평가하는 데 널리 사용되고 있습니다. Cyagen Biosciences에서 개발한 Gla-KO 마우스 모델(제품 번호 S-KO-00955)은 메커니즘 연구와 치료법 평가에도 널리 사용되고 있습니다. 예를 들어, 간 특이적 AAV 유전자 요법을 사용하여 Gla-KO 마우스를 치료하는 연구(Orphanet J Rare Dis, 2023)^[16] 그리고 이를 사용하여 새로운 효소 대체요법(ERT)의 효과와 약물 대사를 평가하는 연구(Biomolecules, 2022)^[17]가 있습니다. 또한, Gla-KO 마우스는 리소좀 축적 질환과 비특이 면역 사이의 본질적인 연관성을 밝히고 리소좀 축적 질환(LSD)에 대한 새로운 치료 전략을 제안하는 데 박차를 가했습니다(Nature Cell Biology, 2024)^[18].

그림 4. Cyagen Biosciences의 Gla-KO 마우스(FD) 모델이 AAV 유전자 요법에 대한 전임상 연구를 촉진합니다.^[16]

참고 문헌:

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