치료 설계에서 유전자 증강과 억제의 비교
기본 소개 - 유전자 치료란 무엇인가
유전자 치료는 유전적 질환을 치료하기 위해 병변 세포에 수정된 유전자를 도입하는 기술입니다. 새로운 유전자는 일반적으로 질병을 유발하는 돌연변이의 영향을 보완하기 위해 기능적인 유전자를 포함하며, 이는 자발적이거나 유전적인 원인일 수 있습니다. 지난 수십 년간 유전자 치료는 유전적 질환 치료 분야에서 중요한 진전을 이루었습니다. 실질적으로 과학자들은 유전체학 및 단백질체학적 방법을 활용하여 질병 유전자를 식별하고, 이후 체외 및 체내 실험을 통해 타겟 유전자를 검증합니다. 이러한 방법론을 통해 과학자들은 다수의 고영향력 유전자 치료 연구 논문을 발표하였습니다.
지난 10년간 Cyagen은 유전자 치료 응용을 위한 수백 개의 유전자 변형 동물 모델 및 바이러스 패키징 서비스를 연구자들에게 제공해 왔습니다. 2020년 말 기준, Cyagen의 제품 및 서비스는 Nature, Cell, Science 등 권위 있는 학술지에 4,750건 이상의 인용을 기록하였습니다. 저희의 전문성과 경험을 바탕으로 Cyagen은 유전자 치료 연구를 위한 보장된 유전자 공학 동물 모델 및 바이러스 패키징 서비스를 제공합니다. 이러한 모델의 사용은 유전자 치료의 임상 전환을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다.
희귀 질환 모델 개발에 기여하기 위해 연구자 여러분을 저희의 희귀 질환 모델 협업 프로그램에 초대합니다. 원하시면 희귀 질환 관련 뉴스, 연구 자금 기회 등에 대한 업데이트를 수신할 수 있습니다.
유전자 치료 연구를 위한 적절한 동물 모델 선택에 관한 질문이 있으시면, 무료로 지원, 상담 및 프로젝트 전략 설계를 위해 저희에게 문의하시기 바랍니다.
유전자 치료 전략
유전자 치료는 병변 세포에 핵산을 전달하여 질병을 직접 치료하는 강력한 연구 도구이며, 다양한 응용 분야에서 인간 임상 시험에서도 검증되고 있습니다. 새로운 유전자 치료 전략 및 프로젝트를 성공적으로 개발하기 위해서는 현재 제공되는 유전자 치료 방법에 대한 철저한 이해가 필수적입니다. 본 문서에서는 4가지 유전자 치료 전략을 다룹니다: 유전자 보완, 유전자 억제/차단, 유전자 편집 및 유전자 사멸. 특히 마지막 두 가지 전략—유전자 편집과 유전자 사멸—은 병변 세포의 표적 사멸을 유도하는 데 사용됩니다. 유전자 사멸은 주로 온콜리틱 바이러스를 이용해 종양 세포를 파괴하는 데 사용되므로, 본 문서에서는 이 주제에 대해 자세히 다루지 않습니다.
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유전자 보완
유전자 보완 치료는 기능 상실 돌연변이로 인해 유전자가 기능적인 산물 생성을 하지 못하는 질환 치료에 사용됩니다. 이 유전자 치료 기법은 상실된 유전자의 기능적인 버전을 포함하는 DNA를 세포에 도입하여, 원래 부족했던 단백질을 충분한 수준에서 재생산하는 것을 목표로 합니다.
유전자 보완 치료는 척수성 근위축증(SMA) 치료에서 가장 일반적인 치료 옵션입니다. SMA는 운동 신경 세포에서 SMN1 단백질의 결핍으로 인해 발생하므로, 유전자 치료의 기본 개념은 병변 세포에 정상적인 SMN1 유전자를 삽입하는 것입니다. 특히 벡터 AAV9는 SMN1 유전자의 cDNA를 세포로 전달할 수 있습니다. SMA에 대한 첫 번째 유전자 치료제는 2019년 식품의약국(FDA)에서 승인되었습니다. 비록 SMA의 진행을 최소화하고 생존율을 향상시키는 데 효과적인 치료법이지만, 비용이 높은 편입니다. 현재 일반적으로 사용되는 유전자 보완 치료 전략에는 새로운 단백질 코딩 유전자의 도입, 성장 인자 및 사이토카인의 발현 증가, 병변 단백질의 세포 내 사이토카인 및 자가포식 활성화 등이 포함됩니다.
유전자 억제
기능적인 유전자의 도입이 질병 표현형을 해결하지 못하는 경우, 유전자 억제 치료를 통해 비정상 유전자의 발현을 차단(억제)할 수 있습니다. 우성 유전 질환에 의해 발생하는 질환의 경우, 하나의 비정상 알레르가 질병 표현형과 세포 또는 장기의 기능 장애를 나타낼 수 있습니다. 대표적인 예로 종양 세포에서 종양 유전자 돌연변이의 지속적 발현이 있으며, 이 경우 병원성 유전자의 기능과 발현을 억제하기 위한 유전자 치료가 필요합니다. RNA 간섭(RNAi) 치료는 헌팅턴병(HD) 및 소뇌성 공격성(SCA)을 포함한 다수의 폴리글루타민(PolyQ) 관련 질환 연구에 적용되었으며, 독성 단백질의 발현을 감소시키는 것을 목표로 합니다. 단일 가닥 ASO는 유전자 억제를 매개할 수 있지만, 소형/단단한 간섭 RNA(siRNA), 단단한 헤어핀 RNA(shRNA), 미세RNA(miRNA) 치료는 일반적으로 더 강력한 억제 효과와 지속성을 제공합니다.
유전자 편집
유전자 치료 응용 분야에서 유전자 편집 기술의 사용은 타겟 유전자 편집-Cas9 기술의 발전과 밀접하게 연결되어 있으며, 이는 생물체 내 유전자 편집을 훨씬 더 쉽게, 저렴하게 만들었습니다. 특히 타겟 유전자 편집-Cas9 유전자 편집 기술은 유전자 치료 분야에서 널리 사용되며, 이전까지의 여러 제약 조건—예를 들어 질병 유형(열성 또는 우성 질환), 유전자 길이, 체외 또는 체내 실험 모델 개발 등—을 극복하는 데 중요한 돌파구가 되었습니다. 이러한 실험적 제약과 기타 문제들은 유전자 편집(타겟 유전자 편집-Cas9) 기술을 통해 해결될 수 있습니다. 아래는 유전자 치료를 위한 네 가지 핵심 유전자 편집 전략입니다:
(1) 우성 질환 치료를 위한 병원성 유전자의 발현을 직접 억제하는 것;
(2) 단일 염기 편집 또는 직접 녹아웃(KO)을 통해 결함 유전자를 수정하는 것;
(3) 동형 재조합 효율 향상에 기반한 동형 조각 복구 전략을 사용하는 것;
(4) 안전한 위치에 동형 재조합을 통해 정상 유전자를 도입하는 것—유전자 보완과 유사한 방식.
희귀 질환 연구에서의 유전자 편집 응용
희귀 질환의 80% 이상이 유전적 질환에 기인합니다. 희귀 질환에 대한 유전자 치료 개발이 이루어질 경우, 현재 특별한 치료 옵션이 없는 다수의 희귀 질환에 대해 단일 치료로 치료 가능성을 제공할 수 있습니다.
현재 도이션 근이영양증(DMD), 선천성 면역 결핍, 간염 B, 혈우병, 낭포성 섬유증 등 여러 희귀 질환에 대해 유전자 편집 기반 유전자 치료 연구 개발 라인이 진행 중입니다.
Cyagen의 전문 유전자 편집 플랫폼을 통해 연구자들이 희귀 질환의 기전과 잠재적 치료 접근법에 대한 핵심 정보를 탐색할 수 있도록 정확한 유전자 공학 질환 모델을 제공합니다. 저희의 모델 서비스는 약물 개발 프로그램이 유전자 발견 및 검증에서 임상 전 안전성 및 유효성 평가로 보다 효율적으로 전환될 수 있도록 맞춤형으로 지원할 수 있습니다.
유전자 치료의 고객 사례 연구
주빈 박사(중국과학원 상하이 생화학 및 세포생물학 연구소) 및 Huang Hefeng 박사(상하이 교통대학교 국제평화산부인과아동병원) 연구팀은 “체내 AAV-타겟 유전자 편집/Cas9 매개 유전자 편집이 유전성 고콜레스테롤혈증에서 동맥경화를 완화한다”라는 제목의 논문을 Circulation 저널에 공동 게재하였습니다.
이 연구에서 과학자들은 아데노 관련 바이러스(AAV)를 통해 타겟 유전자 편집/Cas9를 전달하여 Cyagen이 개발한 Ldlr 돌연변이 마우스에서 Ldlr 유전자를 수정함으로써 LDLR 발현을 부분적으로 회복시키고 동맥경화 표현형을 효과적으로 완화하는 것을 확인하였습니다. LdlrE208X는 유전성 고콜레스테롤혈증과 관련된 유전자 돌연변이를 기반으로 한 마우스 라인으로, 희귀 질환 환자 치료를 위한 잠재적 접근법을 제공합니다.
연구 맵
