유전자 치료 이 연구의 핫이슈를 당신은 알고 있습니까?
유전자 치료란?
유전자 치료(gene therapy)는 외원 정상 유전자를 표적 세포에 도입해 결함과 이상 유전자로 인한 질병을 바로잡거나 보상함으로써 질병 치료의 목적을 달성하는 것입니다. 전통적으로 대/소분자 약물이 주로 단백질 표적지에 작용해 왔기 때문에 적응에 한계가 있었고, 특히 유전자 요인이 주요 원인인 유전성 질환에 대해서는 효과적인 치료 효과를 발휘하지 못했습니다. 이런 유전자 관련 질병의 병환자는 사실 작지 않습니다. 예를 들어, 우리의 인상에서 이 희귀한 환자의 수는 매우 적어야 하지만, 전 세계 환자는 이미 3억 5천만 명에 달하고 있으며, 그 중 약 80%는 유전자 돌연변이로 인한 것입니다.
| 치료 방식 | 연구개발 난이도 | 성공률 | 표적지 범위 | 반감기 | 특이성 |
|---|---|---|---|---|---|
| 유전자 치료 | 낮다 | 높다 | 비교적 많다 | 길다 | 높다 |
| 소분자약 | 높다 | 낮다 | 비교적 많다 | 짧다 | 낮다 |
| 대분자약 | 높다 | 높다 | 비교적 적다 | 가운데 | 높다 |
표 1. 몇 가지 치료방식의 대비
이러한 유전성 질병의 경우, 현재의 치료법은 제한되어 있으며, 기본적으로 증상을 개선하는 관점에서 치료하는 것입니다. 즉 표시는 다스리고 근본은 다스리지 않습니다. 환자의 병은 계속 진전되고 삶의 질에 심각한 영향을 미치며, 심지어 결국 사망까지 초래할 수 있습니다. 이런 배경에서 유전자 치료가 가능해 질병을 근본적으로 치료할 수 있게 됐고, 유전자 치료는 20년 전부터 관련 임상 응용 사례가 있었지만 실제 연구와 임상시험이 시작된 것은 최근 5년 사이였습니다. 복수의 권위기관이 종합 분석한 바에 따르면 전 세계 유전자 치료 시장 규모는 2018년 4억4000만 달러에서 2020년 20억7000만 달러로 성장했으며 2025년에는 305억3000만 달러로 급성장할 것으로 전망됐습니다.
유전자 치료 상용 치료 운반체
유전자 치료는 일반적으로 체내 유전자 치료와 체외 유전자 치료로 나눌 수 있습니다. 그 중 체내 치료는 주로 치료 유전자를 가지고 있는 (비)바이러스 운반체(예를 들면 자주 사용하는 아데노신 관련 바이러스 AAV)를 환자에게 직접 전달하는 것입니다. 체외 치료는 체외에서 치료 유전자를 환자의 세포 (렌티 바이러스를 자주 사용) 에 도입해 증강된 후 환자의 체내로 다시 수혈하는 것입니다. 체외치료보다 체내 치료 방식이 유전자 전달 도구인 운반체에 대한 요구가 더 높습니다.
그림 1. 체내 유전자 치료 및 체외 유전자 치료[1]
유전자 전송 도구의 선택은 유전자 치료 중 중요한 일환이다. 약물이 최종적으로 인체에서 약효를 발휘하는 것은 대부분 안정적이고 효율적인 전송 시스템에 달려 있습니다. 현재 유전자 치료에 자주 사용되는 운반체는 바이러스 운반체와 비바이러스 운반체를 포함하고 있는데, 이 중 바이러스 운반체는 숙주의 범위가 넓어 작용 시간이 길기 때문에 유전자 치료 연구에 점점 더 광범위하게 응용되고 있으며, 코딩 유전자나 비코딩 유전자의 과잉 표현, 교란, 두드림, 내원성 활성화 등의 조작이 가능합니다. 상용 도구인 바이러스에는 아데노관련된 바이러스(AAV), 아데노바이러스(ADV)와 느린바이러스(LV)가 있는데 이 중 아데노바이러스(AAV)는 비교적 조직 특이성, 저면역원성 및 높은 안전성이 있기 때문에 현재 유전자 치료에 가장 널리 응용되고 있는 운반체입니다.
| 프로젝트 | AAV | ADV | LV |
|---|---|---|---|
| 입자 지름 | 20-30nm | 90-100nm | 80-100nm |
| 게놈 | 4.7kb 싱글체인 DNA 또는 2.4kb 듀얼체인 DNA | 36kb 듀얼체인 DNA | 9.3kb 듀얼체인 RNA |
| 탑재 용량 | ≤4.5kb | 8.3kb | ≤6kb |
| 표현량 | 중고급 단계별 표현 | 수준 높은 순간 표현 | 중등 수준의 안정적 표현 |
| 표현의 실효성 | 7-14일 정도부터 표현합니다 | 1-2일 정도부터 표현합니다 | 2-4일 정도부터 표현합니다 |
| 보통 6개월~24개월 | 지속 ≤(2-4) 주 | 지속≥6개월 | |
| 체내 확산 능력 | 강 | 강 | 일반 |
| 면역원성 | 극히 낮다 | 강 | 중저 |
| 통합방식 | 소량 방향 통합 | 비통합 | 고주파 랜덤 통합 |
| 특징 | 생산량이 많고 구성도 간단하며 안전성이 좋다 | 생산량이 높으면 순화하기 쉽다 | 생산량이 비교적 낮고, 안정적으로 표현한다 |
| 적용 | 동물실험 1순위 | 세포/동물의 비교적 큰 유전자 과표현 | 세포 실험 1순위 |
표 2. 상용 공구 바이러스 특징 대비 (출처: Cyagen)
그렇다면 AAV는 어떻게 목적 유전자를 표현할 수 있을까？먼저, AAV의 캡시드 단백질은(capsid protein) 숙주 세포 표면 수용체와 상호 식별할 수 있습니다. 그런 다음 그리드 단백질을 매개하는 내삼 작용을 통해 바이러스의 내화를 촉발합니다. 세포 안으로 들어온 AAV 바이러스는 세포 내 pH값의 변화로 VP5/VP2 영역에 형상 변화가 생겨 핵으로 끌려들어갔습니다. AAV 게놈에 존재하는 바이러스의 역말단 반복 시퀀스 (ITR) 는 분자간 또는 분자내 재구성을 유도할 수 있습니다. 세포핵에서 지속될 수 있는 고리형 자유 게놈을 형성하고 세포 내에서 장기적으로 표현합니다.
그림 2. AAV 숙주세포 감염 과정[2]
유전자 치료에 자주 관여하는 정책
질병별로 맞춤형 치료정책을 선택하는 것이 유전자 치료 개발 과정의 가장 중요한 한 걸음입니다. 현재 유전자 치료에 상용되는 치료 전략은 주로 세 가지다.
- 유전자과발현이란 정상적인 유전자나 치료 효능이 있는 유전자를 바이러스 운반체를 통해 환자 몸에 도입하는 것으로 환자 고유의 유전자 서열을 바꾸지 않아 효과가 좋다. 현재 이미 출시되었거나 임상 단계에 있는 유전자 치료 제품은 대부분 표현을 사용한 적이 있습니다.
- 유전자 교란은 유전자가 이상하게 활성화되어 질병이 발생하는 경우를 치료하는 데 많이 쓰입니다.
- 유전자 편집, 많은 유전적 질병이 돌연변이로 인해 발생하는데, 단순한 표현이나 방해만으로는 치료 효과를 거둘 수 없다면 유전자 편집 기술을 활용해 유전자를 치료하는 것이 필요하다. 그러나 편집 효율성 및 표적지 이탈 등의 문제가 있어 유전자 편집을 통한 유전자 치료는 아직 해결해야 할 문제가 많습니다.
그림3. 유전자 치료의 흔한 세 가지 전략 [4]
유전자 치료 기초 연구 난점
모든 유전자 치료제의 출시는 전기 연구개발, IND 신고, 생산 확대, 임상시험 등의 과정을 거친다. 그러나 최초의 치료전략의 설계부터 제품 출시를 승인하기까지, 경험한 각 단계는 전통적인 대/소분자 약물과 큰 차이가 있습니다. 예를 들어 유전자 치료는 약을 주는 방식의 특수성 때문에 유전자 치료가 기존 약물과 달리 개발 과정에 획기적인 변화를 가져왔습니다. 유전자 치료 임상 전 연구 단계에서 모든 연구자는 반드시 다음의 핵심 문제를 고려해야 합니다.
- 이미 발병 메커니즘이 명확해진 어떤 유전자 질환에 대해 어떻게 치료 효과가 있는 서열 세션을 걸러낼 수 있습니까?
- 어떻게 효과적인 전송 운반체(AAV를 대표)를 설계하고, 나의 "치료 서열"을 표적 조직에 보내며 표현을 보증합니까?
- 내가 연구한 이 질병에 제공할 수 있는 질병 모형이 있습니까?
- 조작의 편리성과 전송의 유효성을 만족시킬 수 있는 주사 방식은 어떤 것입니까?
- 어떻게 동물 수준평가에서 유전자 치료의 종점을 확정합니까?
- 어떻게 개발된 유전자 요법의 체내 면역 반응을 낮추고 체내 중화 항체에 의해 제거되는 것을 피합니다.
이러한 문제들은 치료 표적지 확인, 치료 운반체 선택과 설계, 질병 모델 구축 및 치료 효과 평가 등이 그것입니다. Cyagen은 종합 솔루션 제공업체로 다중 일체형 유전자 치료 혁신적인 CRO플랫폼 서비스 네트워크를 구축했습니다. 지난 10여 년 동안 수많은 유전자 정보 데이터를 축적해 온 Cyagen은 모델 동물의 지속적인 연구 속에서도 유전자 편집 기술 분야에서 선도해 왔고, Cyagen의 인공지능 분야 심도 있는 탐색을 결합해 효율적인 유전자 기능 해석과 유전자 치료 원스톱 솔루션도 제공할 수 있게 됐습니다.
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참고 문헌:
1. Kaufmann, K. B., Büning, H., Galy, A., Schambach, A., & Grez, M. (2013). Gene therapy on the move. EMBO molecular medicine, 5(11), 1642–1661. https://doi.org/10.1002/emmm.201202287.
2. Wang, D., Tai, P., & Gao, G. (2019). Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nature reviews. Drug discovery, 18(5), 358–378. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0012-9.
3. Warnock, J. N., Daigre, C., & Al-Rubeai, M. (2011). Introduction to viral vectors. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 737, 1–25. https://doi.org/10.1007/978-1-61779-095-9_1.
4. Maestro S, Weber ND, Zabaleta N, Aldabe R, Gonzalez-Aseguinolaza G. Novel vectors and approaches for gene therapy in liver diseases. JHEP Rep. 2021 Apr 30;3(4):100300. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100300. PMID: 34159305; PMCID: PMC8203845.
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