B6-hIL-17A 마우스는 IL-17A 건선 연구를 가능하게 함
이번 호에서는 백선 타겟 약물 평가 모델—B6-hIL-17A 인간화 마우스를 소개합니다. 이 모델은 백선 치료제의 전임상 질병 모델링을 위한 개선된 플랫폼을 제공하며, 효과적이고 효율적인 임상 전환을 가능하게 합니다. 먼저 백선의 병리학을 파악함으로써, 마우스에서 IL17A의 인간화가 연구자들이 효과적인 치료법을 식별하는 데 어떻게 도움이 되는지 이해해 보겠습니다.
백선이란 무엇인가요?
백선은 피부 세포의 급속한 생성을 유도하는 만성적이고 반복적인 자가면역성 피부 질환으로, 이로 인해 피부 표면에 세포가 축적되어 염증을 유발합니다. 구진성 백선(또는 “백선 흔한형”)은 전체 백선 환자의 약 80%를 차지하는 가장 흔한 유형입니다. 주요 증상은 팔꿈치, 무릎, 하복부, 두피 등에 주로 나타나는 가려움과 비듬이 동반된 발진입니다. 전 세계적으로 약 1억 2,500만 명이 백선을 앓고 있으며, 세계 인구의 2%에서 3%에 해당합니다.[1] 백선은 면역, 유전, 환경 및 내분비 요인과 관련이 있으며, 피부 세포의 비정상적인 증식과 분화를 초래하여 피부 표면에 과도하게 세포가 축적됩니다. 백선의 발병 메커니즘과 치료법은 여전히 피부과 연구에서 핫 이슈이지만, 현재까지 치료법은 존재하지 않습니다. 환자들은 주로 유발 요인을 파악하고 회피하며, 국소 치료, 광치료, 전신 치료 및 생활습관 개선을 병행하여 증상을 관리하고 통제합니다.
면역 조절 이상과 백선
연구 결과에 따르면 염증과 자가면역이 백선의 발병과 진행에 중요한 역할을 합니다. 환자의 T세포는 건강한 피부 세포를 공격하고 다른 면역세포를 유인하여 피부 내 염증과 조직 손상을 유도합니다. 이로 인해 표피 각질세포의 과도한 증식과 비정상적인 분화가 발생하여, 새로운 피부 세포가 며칠마다 생성되어 피부 표면에 축적되며, 각질이 두꺼워지고 건조하며 돌출된 병변(플라크)이 형성됩니다. 인터루킨-23/인터루킨-17(IL-23/IL-17) 경로는 백선에서 자가면역 반응의 중심 역할을 하며, IL-23은 Th17 세포를 활성화하여 염증성 사이토카인인 IL-17의 생성을 촉진합니다. 각질세포에서는 IL-17A가 수용체에 결합하여 각질세포의 증식을 자극하고 염증 매개체 및 화학유인물질의 방출을 유도하여 염증 반응을 유발합니다. 따라서 IL-17A는 염증성 질환 치료의 중요한 타겟이며, IL-17A를 표적으로 하는 단일클론 항체가 백선 환자에서 치료 효과를 보여줌으로써 이를 입증하였습니다.[3]
Cyagen은 IL-17A를 대상으로 한 타겟 치료제 연구를 위한 B6-hIL-17A 인간화 마우스 모델(제품 코드: C001510)을 개발하였습니다. 이 모델은 이미퀴모드(IMQ) 유도를 통해 백선 모델로 성공적으로 구축되었으며, 인간 IL-17A를 대상으로 한 타겟 약물의 평가에 사용할 수 있습니다.
모델 구축 및 약물 효과 평가 개요도
이미퀴모드(IMQ) 크림의 적용은 인간 백선과 유사한 피부 손상과 염증을 마우스에서 유도할 수 있어, 전임상 연구 모델의 일반적인 유도 방법입니다. 한편, Ixekizumab은 IL-17A에 결합하고 중화함으로써 염증을 완화하는 인간화 항체로, 백선 및 기타 자가면역 질환의 치료에 사용됩니다.[5] B6-hIL-17A 인간화 마우스 모델은 백선 치료제의 전임상 질병 모델링을 위한 개선된 플랫폼을 제공하며, 효과적이고 효율적인 임상 전환을 가능하게 합니다.
마우스 성장 곡선
IMQ를 적용한 치료군과 비치료군 모두에서 B6-hIL-17A 마우스와 야생형 마우스의 체중 변화 추세는 본질적으로 일치합니다.
IMQ는 B6-hIL-17A 마우스에서 백선 유사 형질을 성공적으로 유도합니다
IMQ 연고를 3일 연속 적용한 후, B6-hIL-17A 마우스의 피부는 두드러진 각질과 표면 거칠기가 나타났으며, 일부 부위에서는 발적을 보였고 피부 두께가 정상보다 약간 두꺼워졌으며, 가장 심한 부위에서는 각질이 벗겨졌습니다. Ixekizumab 치료 후, B6-hIL-17A 마우스의 피부 상태는 뚜렷한 개선을 보였습니다.
IMQ 유도는 B6-hIL-17A 마우스에서 인간 IL-17A 단백질의 고발현을 유도합니다
IMQ 유도는 마우스의 면역세포 활성화 및 증식을 유도하여 IL17A 발현 증가를 초래합니다. ELISA 결과에 따르면, IMQ 유도된 B6-hIL-17A 마우스는 인간 IL-17A 단백질을 20 pg/mL 이상 발현하는 반면, 유도되지 않은 B6-hIL-17A 마우스는 인간 IL-17A 단백질의 감지 가능한 수준을 보이지 않았습니다(그림 6). Ixekizumab 치료 후, B6-hIL-17A 마우스에서 인간 IL-17A 단백질의 발현은 유의미하게 감소하여, 대조군인 B6N 및 B6-hIL-17A 마우스 수준과 유사해졌습니다.
백선 면적 및 중증도 지수(PASI)
백선 면적 및 중증도 지수(PASI) 평가 도구에 따르면, 다양한 마우스 군의 피부 병변 면적과 중증도를 정량화하였습니다. 결과적으로 IMQ 적용 후 B6-hIL-17A 마우스는 피부 병변, 각질, 발적 및 피부 주름 등의 증상이 나타났습니다. Ixekizumab 치료 후, B6-hIL-17A 마우스의 피부 손상 및 염증 상태는 용량에 따라 개선되었습니다. 고용량 Ixekizumab 치료군에서는 비치료군에 비해 PASI 점수가 유의미하게 낮았습니다.
Ixekizumab은 B6-hIL-17A 마우스의 조직학적 이상을 효과적으로 개선합니다
IMQ 적용 후, B6-hIL-17A 마우스의 피부는 백선 유사 조직학적 형질을 보였으며, 표피 각질층의 과각질화 또는 비정상 각질화, 박층의 얇아짐 또는 소실, 표피 육질층의 두꺼워짐, 레테 릴지의 연장 또는 파형화, 피부의 단핵세포 또는 다핵세포 침윤이 관찰되었습니다. Ixekizumab 치료 후, B6-hIL-17A 마우스의 피부에서 이러한 증상은 뚜렷하게 개선되었으며, 치료 효과는 용량에 따라 달라졌습니다.
결론
일반적인 조건에서 B6-hIL-17A 마우스는 ELISA 검사로 감지 가능한 수준의 인간 IL-17A 단백질을 미량으로 나타낼 수 있습니다. 이미퀴모드(IMQ) 유도는 이 마우스에서 인간 IL-17A 단백질의 고발현을 유도하며, 피부 거칠기, 각질, 발적 및 피부 주름과 같은 백선 유사 형질을 나타냅니다. Ixekizumab 치료는 IMQ에 의해 유도된 B6-hIL-17A 마우스의 백선 유사 조직학적 형질을 효과적으로 억제하고, 체내 인간 IL-17A 단백질 수치를 유의미하게 감소시켜, 치료 효과가 용량에 따라 나타납니다. 따라서 IMQ 유도 B6-hIL-17A 마우스 모델은 IL-17A 관련 자가면역 질환(예: 백선)의 발병 메커니즘 연구 및 IL17A 타겟 약물의 효과 평가에 효과적인 도구로 활용될 수 있습니다.
이 외에도 Cyagen은 B6-hIL-17A 마우스 모델과 같은 기존 모델뿐 아니라, 자가면역 및 염증성 질환과 관련된 다양한 인간화 모델을 제공하며, 자발적 및 유도된 질환 모델을 포함합니다. 모델 맞춤화 프로젝트에 대해 무료 상담을 원하시면 저희에게 문의하시기 바랍니다. 저희는 귀하의 전임상 연구를 더욱 향상시킬 수 있도록 도와드리겠습니다.
참고문헌
[1] National Psoriasis Foundation. (n.d.). Psoriasis statistics. Retrieved December 30, 2023, from https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/
[2] DUOBRII. (n.d.). Psoriasis Facts. Retrieved December 30, 2023, from https://www.duobrii.com/psoriasisfacts/
[3] Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker JNWN. Psoriasis. Lancet. 2021 Apr 3;397(10281):1301-1315.
[4] Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):645-653.
[5] Craig S, Warren RB. Ixekizumab for the treatment of psoriasis: up-to-date. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):549-557.
