HIS 마우스: 인간 Immune-Tumor 상호작용을 재현하는 효과적인 전임상 연구 모델
HIS 마우스란?
HIS 마우스(Humanized Immune System Mice)는 인간의 면역계의 구성 요소를 마우스 모델에 이식하여 인간의 면역계 기능을 부분적으로 또는 완전히 복제하는 동물 모델입니다. HIS 마우스 모델은 인간 조혈모세포(HSC), 인간 말초혈액 단핵세포(PBMC), 인간 흉선 조직 이식, 인간 비장 또는 림프절(lymph node) 조직 이식 등 다양한 방법을 통해 구축됩니다.
인간을 직접 실험할 수 없는 전임상 연구에서 HIS 마우스 모델은 인간 면역계의 복잡성과 다양성을 시뮬레이션할 수 있는 이점을 제공합니다. 이를 통해 연구자들은 살아있는 생물체 내에서 인간의 면역 반응을 연구할 수 있습니다. 따라서 HIS 마우스 모델은 건강과 질환에서 면역계의 역할을 이해하고, 새로운 면역 요법을 개발하며, 약물의 면역 독성과 효능을 평가하는 데 매우 중요합니다.
신약 개발에서 HIS 마우스의 활용
HIS 마우스(Humanized Immune System Mice) 모델을 신약 개발에 활용하면 다양한 치료 접근법에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있습니다. HIS 마우스는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor, ICI) 요법, 이중 특이적 항체, 암 백신, 복합 치료제 등 주요 면역 요법 연구 분야에서 귀중한 연구 모델로 입증되었습니다.
1. 면역관문억제제(ICI) 요법의 기능 검증
연구에 따르면, anti-PD-1 항체인 Nivolumab은 이식된 골육종(Osteosarcoma) 종양이 있는 PBMC-humanized 마우스에서 종양 성장에 큰 영향을 미치지 않지만, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 증가시키고 CD8+ T 세포의 세포독성을 강화하여 폐 전이 형성을 부분적으로 억제합니다. 이 발견은 전이성 골육종 환자에게서 anti-PD1 요법의 가능성을 제시합니다.
또한 삼중음성 유방암(Triple-Negative Breast Cancer, TNBC) CDX와 TNBC 및 비소세포폐암(Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC) PDX를 HIS 마우스에 이식한 후, 다른 anti-PD1 항체인 Pembrolizumab(Keytruda)으로 치료했을 때 종양 성장이 상당히 지연되어 임상 관찰과 유사하다는 연구 결과도 있습니다. Pembrolizumab의 효과는 CD8+ T 세포에 의해 매개되며, 종양이 Pembrolizumab에 반응하는 정도는 HSC donor에 따라 다릅니다. 이 발견은 anti-PD1 항체에 대한 환자 반응이 다를 수 있다는 임상 관찰 결과와 일치합니다.
2. T세포 결합 이중특이성 항체
T세포 결합 이중특이성(T-cell-engaging bispecific, TCB) 항체 치료는 인간화된 B세포 림프종, 위암, 췌장암 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고 종양 침윤 T세포를 증가시키는 것으로 입증되었습니다. 인간 B세포 림프종을 이식한 HIS 마우스 모델에 이중항체인 CD20-TCB(T cell bispecific)의 항종양 효과가 관찰되었습니다. 이 효과는 T세포-종양세포의 신속한 시냅스(synapse) 형성을 통해 매개되며, 종양세포의 세포독성과 사이토카인(cytokine) 합성을 유도합니다. TCB는 T세포에서 PD-1의 발현, 암세포 및 T세포 모두에서 PD-L1의 발현을 상향 조절할 수 있습니다. TCB는 단독 요법에 비해 anti-PD-L1과 병용하여 사용할 때 더 강력한 항종양 효과를 나타냅니다.
3. 치료용 암 백신
인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV)의 발암성은 종양에서 지속적으로 발현되는 HPV 단백질 E6 및 E7과 관련이 있습니다. E6 및 E7을 타겟으로 하는 치료용 백신의 효능을 탐구하는 수많은 임상 시험이 진행되었지만, 현재까지 임상 사용으로 승인된 백신은 없습니다. 새로운 치료용 고릴라 아데노바이러스(Adenovirus) HPV 백신인 PRGN-2009는 인간 HPV16+ 자궁경부 종양을 보유한 HIS 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고 종양 미세환경에서 CD8+ 및 CD4+ T세포의 수준을 증가시켜, 임상 시험에서의 실제 응용 가능성을 보여주고 있습니다.
Cyagen이 자체 개발한 완전 인간화된 HIS 마우스인 huHSC-NKG-ProF모델에서 A375 흑색종(melanoma) 세포를 접종하고 치료용 암 백신을 세 번 투여한 후 21일째의 종양 억제율은 38%(p<0.01)에 도달했습니다. In vitro 실험에서 huHSC-NKG-ProF 마우스 는 항원 특이적 T세포를 생성할 수 있었으며, 검출된 IFN-γ 및 tetramer의 수준이 증가했습니다.
그림 1. huHSC-NKG-ProF 마우스에서 A375 흑색종(melanoma)의 mRNA 암 백신 치료
huHSC-NKG-ProF 마우스 모델
- 모델명: huHSC-NKG-ProF
- 모델 번호: C001543
- 모델 Highlights: 완전 인간화 면역계 재구성
- 면역 재구성 세부 정보: 림프계(lymphoid lineage)의 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수계(myeloid lineage)의 수지상세포(dendritic cell, DC), 단핵세포(monocyte), 대식세포(macrophage), 과립구(granulocyte) 재구성
- 재구성 시간: 8주 이내에 인간화 비율이 40~60%에 도달 가능
4. 병용 요법
HIS 마우스 모델은 암세포를 타겟으로 하고 면역원성 세포 사멸을 유도하는 종양 용해 바이러스(oncolytic virus) 요법의 기능적 효과를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 연구에 따르면 IL-21은 훌륭한 면역 조절제로 평가됩니다. 단독으로 사용하거나 Chimeric antigen receptor T(CAR-T) 세포 요법, 또는 불변성 자연 살해 T(invariant natural killer T, iNKT) 세포 요법과 병용할 때 Torque Teno 종양 용해 바이러스(TTV)는 HIS 마우스 모델에서 폐암 종양 치료에 효과를 보였습니다. 이 연구는 상기 두 가지 병용 요법 간의 유의미한 시너지 효과를 보여줄 뿐만 아니라, IL-21을 포함한 TTV와 다른 면역 요법을 병용할 경우의 잠재적 시너지 효과도 제시하고 있습니다.
추천 HIS 마우스 모델
간단한 면역적격(immunocompetent) 마우스는 특히 면역치료 및 병용 요법 개발에 있어 최적의 전임상 모델이 아니라는 인식이 점차 확대되고 있습니다. 따라서 인간 immune-tumor 상호작용을 재현할 수 있는 동물 모델을 사용하는 것이 연구 가치가 더욱 높아지고 있습니다.
Cyagen은 자사의 독점적인 NKG 중증 면역결핍 마우스에 인간 말초혈액 단핵세포(PBMC) 및 조혈모세포(HSC)를 이식하여 HIS 마우스((Humanized Immune System Mice) 모델을 개발했습니다. huHSC-NKG 마우스는 첨단 신생아 마우스 모델 제작 기술을 포함한 여러 가지 업그레이드의 결과로, 다양한 인간 면역 세포의 발달을 가능하게 합니다. 특히, 완전 인간화 된 HIS 마우스 모델인 huHSC-NKG-ProF 마우스는 림프계 세포(T세포, B세포, NK세포) 및 골수계 세포(수지상세포(DC), 단핵세포, 대식세포, 과립구)를 재구성할 수 있습니다.
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| 모델명 | 소요 기간 | 면역 재구성 상태 | 응용 분야 |
|---|---|---|---|
| huPBMC-NKG | Achieving a humanization ratio of over 40% within 3 weeks. | Predominantly T cells, accounting for over 90%. |
Tumor immunology research; anti-GvHD drug research; infectious disease research; gene therapy; drug target research without cross-reactivity; immunogenicity assays. |
| huHSC-NKG | Reaching a humanization ratio of over 50% within 8 weeks. | Reconstruction of various immune cells. |
Tumor research; immunology research; autoimmune disease research; drug metabolism and toxicity research. |
| huHSC-NKG-hIL15 | Rapid reconstruction achieved in the 3rd week post-transplantation; | Reconstruction of various immune cells, especially effective reconstruction of human-derived NK cells; |
Studies on NK cell development mechanisms, development of NK cell-related tumor immunotherapy, studies on antibody-dependent NK cell-mediated cytotoxicity (ADCC); research on human immune and hematopoietic systems. |
| huHSC-NKG-ProF | The humanization ratio reaches 40-60% in 8 weeks | Reconstitution of lymphoid T, B, and NK cells, as well as myeloid dendritic cells (DC), monocytes, macrophages, and granulocytes |
Tumor Immunology Research; Autoimmune Disease Research; Drug Metabolism and Toxicity Research |
| huHSC-NKG-ProM | The humanization ratio reaches 40-60% in 8 weeks | Reconstituted lymphoid T and B cells, as well as myeloid monocytes |
Tumor Immunology Research; Autoimmune Disease Research; Drug Metabolism and Toxicity Research |
| huHSC-NKG-ProN | The humanization ratio reaches 40-60% in 8 weeks | Reconstituted lymphoid T, B, and NK cells |
Tumor Immunology Research; Drug Metabolism and Toxicity Research |
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참고 문헌:
[1] Zheng, Bingxin., Zheng, Bingxin., Ren, Tingting., Ren, Tingting., and Huang, Yi.. "PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse." Journal of hematology & oncology 11.1(2018):16.
[2] Wang, Minan., Yao, Li-Chin., Cheng, Mingshan., Cai, Danying., and Martinek, Jan.. "Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy." FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 32.3(2018):1537-1549.
[3] Sam, Johannes., Colombetti, Sara., Fauti, Tanja., Roller, Andreas., and Biehl, Marlene.. "Combination of T-Cell Bispecific Antibodies With PD-L1 Checkpoint Inhibition Elicits Superior Anti-Tumor Activity." Frontiers in oncology 10:575737.
[4] Smalley Rumfield, Claire., Roller, Nicholas., Pellom, Samuel Troy., Schlom, Jeffrey., and Jochems, Caroline.. "Therapeutic Vaccines for HPV-Associated Malignancies." ImmunoTargets and therapy 9.
