인간화 마우스를 활용한 암 모델 개선

마우스 모델은 대장암(CRC), 전립선암을 포함한 암 발생 및 억제의 병리생물학을 규명하는 데 핵심적인 역할을 해왔습니다. 최근 면역 치료 기반 접근법에 대한 관심이 높아지면서, 동물 모델은 인간 종양이 일반적으로 발현하는 단백질과 신생항원을 발현하는 동시에, 전립선암 치료에 사용되는 AR 길항제 엔잘루타미드 등 표준 치료법에 반응할 수 있어야 합니다. 일반적인 이종이식 모델은 면역결핍 마우스에서 종양을 성장시키기 때문에 종양-면역 상호작용을 연구하거나 잠재적인 면역 치료법을 평가하는 데 사용할 수 없습니다.

인간화 마우스 모델은 발병부터 전이까지 인간의 암 병리를 더욱 정확하게 재현할 수 있어 종양 발생 기전에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고 새로운 치료 표적을 검증하며 화학예방제 및 치료법을 테스트하는 예측 플랫폼으로 활용됩니다. 인간의 질병 병리와 온전한 인간 면역 시스템을 모두 재현하는 인간화 마우스 모델을 개발하는 것은 생물학적 제제의 전환 과제를 촉진하고 병용 치료법을 평가하기 위한 최우선 과제입니다.

대장암(CRC) 병리에서 게놈의 역할 이해

CRC는 장 상피 세포에서 Wnt-β-카테닌 경로의 일부인 Apc 기능이 상실되면서 시작됩니다. 이는 Tcf-4가 c-Myc, Cdk4, 사이클린 D1 등 원발암유전자 발현을 상향 조절하여 장 상피 세포의 성장을 이상 조절하고 폴립 형성을 유발합니다. k-ras, DCC, DPC4, JV18-1 또는 p53의 추가적인 기능 상실이나 돌연변이 또한 CRC 진행을 촉진합니다. 또한 DNA 불일치 복구(MMR) 유전자인 MSH2, MLHJ, PMSJ, PMS2의 돌연변이는 유전성 비용종성 대장암(HNPCC)을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 유전적 요인 외에도 불명확한 유전적 배경, 특정 2차 부위 유전자 조절 인자, 환경 변수 등의 요인이 CRC 모델의 종양 발생에 큰 차이를 유발할 수 있습니다.

CRC의 병원성 및 전이 특성뿐 아니라 잠재적인 치료법과 예방법을 연구할 수 있는 강력한 방법을 제공하는 마우스 모델이 개발되었습니다. 조건부 녹아웃 마우스 모델은 MMR이 파괴된 마우스 모델에서 장 신생물과 함께 림프종이 동시에 발생하는 등 원치 않는 증상을 완화하는 데 유용합니다. 이는 빌린 발현 조직에서 Msh2가 녹다운되고 신체 나머지 부위에서는 MMR 활성이 보존된 HNPCC 유사 마우스 모델로 해결되었습니다¹. 가족성 선종성 용종증(FAP) 또한 하나의 Apc 대립유전자에 생식계열 돌연변이가 관여합니다. Apc 돌연변이 마우스(예: FabplCre; Apc^15lox/+)는 현재 FAP 환자에서 관찰되는 선종 발생과 유사한 선종을 생성할 수 있습니다. 또한 연구 결과 Apc 유전자 내 돌연변이 위치가 선종 다발성에 영향을 미치는 것으로 확인되었습니다.

전립선암 인간화 모델의 최신 개발 동향

Steve Kregel 박사는 2019 미국암연구학회(AACR) 학술대회에서 전이성 거세저항성 전립선암의 인간화 마우스 모델에 대한 연구를 발표했으며, 이 모델은 임상 전 전립선암 모델링을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다. AR 발현을 유지하고 루시퍼라아제로 태깅된 공격적인 전립선암 세포주 22Rv1.Luc2를 피하 이식한 인간화 마우스를 활용하여 Kregel 박사는 임상적으로 관련된 전이를 입증했으며, 대퇴골, 간, 신장, 림프절 전이가 유의하게 감소하는 것을 통해 인간화 마우스에서 엔잘루타미드의 효과가 더 우수하다는 것을 시사했습니다. 또한 AR 길항제 엔잘루타미드가 종양 내 T 세포 침윤 및 T 세포 활성화를 증가시키는 것으로 확인되었습니다. 인간 면역 시스템을 가지고 있으며 임상적으로 관련된 부위로 전이되는 모델에서 치료법을 테스트하는 연구자가 부족한 상황에서, 이 새로운 인간화 마우스 모델의 잠재적 영향력은 명백합니다.

인간화 마우스 모델을 구축하는 데 유전적 및 환경적 요인이 복잡하게 작용하기 때문에, 인간에게 가장 임상적으로 관련성이 높은 암 병리 및 면역 특성을 가진 모델을 생성하기 위해 각 영역을 어떻게 최적화할 수 있는지 고려하는 것이 필수적입니다.

사이아젠 맞춤형 설치류 모델 서비스

사이아젠의 전문가들은 전립선암, CRC 등 다양한 질환의 예방법 및 치료법 연구를 가속화할 수 있는 완벽한 맞춤형 설치류 모델 설계를 지원합니다. 만약 귀하의 연구에서 Apc와 CRC에서의 역할을 다루는 경우, 당사의 독자적인 TurboKnockout 기술을 활용한 cKO, 마커 태깅 KI 및 조건부 점돌연변이 모델을 통해 맞춤형 설치류 모델을 설계할 수 있도록 지원합니다. 당사에서 제공하는 모델은 인간 CRC에 보존된 후보 CRC 유전적 드라이버를 연구하는 데 활용될 수 있으며, 효과적인 치료법으로의 전환을 촉진합니다.

참고 문헌

1. Karim, B. O., & Huso, D. L. (2013). Mouse models for colorectal cancer. American Journal of Cancer Research,3(3), 240-250. doi:2156-6976/ajcr0000196
2. Metastatic Prostate Cancer Modeling with Humanized Mice. (2019, June 24). Retrieved from https://www.taconic.com/taconic-insights/oncology-immuno-oncology/humanized-metastatic-prostate-cancer-models-interview.html