INPP5E 유전자 및 희귀질환에서의 역할: 마우스 모델을 통한 통찰
유럽 연합에서는 희귀질환을 일반 인구 중 2,000명당 1명 미만이 영향을 받는 질환으로 정의합니다. 현재까지 알려진 희귀질환은 6,000가지 이상이며, 의학 문헌을 통해 새로운 질환이 정기적으로 보고되고 있습니다. 그러나 이러한 희귀질환은 여전히 인구의 상당 부분에 영향을 미치며, 약 17명 중 1명이 희귀질환에 걸릴 가능성이 있습니다. 현재 대부분의 희귀질환에는 효과적인 치료법이 없습니다 [1].
Cyagen은 희귀질환 연구를 지원하며 다양한 마우스 및 쥐 모델 개발 서비스를 제공합니다. 본 문서는 INPP5E 유전자와 관련된 희귀질환에 초점을 맞추어, 관심 있는 연구자들이 과학 문헌과 지식을 바탕으로 지속적인 연구를 이어가도록 돕고자 합니다.
INPP5E 유전자 개요
INPP5E(Inositol Polyphosphate-5-Phosphatase E)는 단백질 코딩 유전자입니다. INPP5E와 관련된 질환으로는 줄베르트 증후군 1 및 정신지체, 중앙비만, 망막이상 및 미소음경(Truncal Obesity, Retinal Dystrophy, and Micropenis, MORM) 증후군이 있습니다.
이 유전자가 인코딩하는 단백질은 인오시톨 1,4,5-트리포스페이트(InsP3) 5-포스파타제입니다. InsP3 5-포스파타제는 Ins(1,4,5)P3를 수해분해하여 세포 내 칼슘 이동을 유도하고 다양한 자극에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 신호전달 물질로 작용합니다. 쥐 모델에 대한 연구 결과에 따르면, 이 단백질은 세포질 골지체 막에서 인지질 3,4,5-트리포스페이트 및 인지질 3,5-비스포스페이트를 수해분해할 수 있으며, 이로 인해 골지체--vesicle 운반을 조절할 수 있습니다. 이 유전자의 돌연변이로 줄베르트 증후군이 발생하며, 이는 중뇌-후뇌 구조 이상과 다양한 관련된 섬모병(ciliopathies)을 특징으로 하는 임상적 및 유전적으로 이질적인 질환군입니다. 이 질환에는 망막이상, 신우신증, 간 섬유화 및 다지증이 포함됩니다. 대립형 splicing는 서로 다른 이소형을 인코딩하는 여러 전사 변이체를 생성합니다. [2]
분자 기능 - Inpp5E의 주요 섬모 형성 역할
이전 연구에서는 INPP5E가 섬모 기능 장애와 관련이 있음을 보고하였습니다. [3] 주요 섬모(PC)는 세포 및 생체의 생리학적 기능에 매우 중요한 플라즈마막 유래 구조입니다. 실제로, 두 가지 5′ PIP 포스파타제인 Inpp5E와 Ocrl1의 결핍은 줄베르트/MORM 증후군과 같은 섬모병 또는 Lowe 증후군과 같은 섬모병 관련 질환과 명확히 연관되어 있습니다.
INPP5E 유전자와 관련된 희귀질환
줄베르트 증후군(Joubert Syndrome, JBTS)
줄베르트 증후군은 신경발달 장애로, 중뇌 및 후뇌의 구조 이상으로 인해 축성 MRI에서 뇌간과 소뇌에 특징적인 '모래톱' 모양이 나타납니다. 주요 임상적 특징으로는 근육경련, 호흡성 빈맥/호흡정지, 공격성, 안구운동 무능, 그리고 정도가 다른 발달지연이 있습니다. 또한 일부 환자에서는 망막이상, 망막결막결손, 간신장 섬유낭종성 질환, 다지증이 동반됩니다. 줄베르트 증후군은 유전적 이질성이 있으며, 30개 이상의 유전자에서 돌연변이가 확인되었으며, 그 중 INPP5E는 주요 섬모의 발달과 안정성에 중요한 역할을 하는 인오시톨 폴리포스페이트 5-포스파타제 E를 인코딩하는 유전자입니다. [4]
간신장 섬유낭종성 질환(Hepatorenal fibrocystic diseases, HRFCDs)
간신장 섬유낭종성 질환(HRFCDs)은 다낭성 신장 및 선천성 간 섬유화와 같은 발달 이상을 특징으로 하는 간과 신장의 섬유낭종성 이상입니다. HRFCDs는 주요 섬모의 구조적 또는 기능적 결함으로 인해 발생하는 섬모병(ciliopathies)의 일종으로, 임상적 및 유전적으로 매우 이질적인 질환군이며, 선천적 발달 이상 또는 진행성 단일 장기 기능 저하로 나타날 수 있습니다. 자가열성 및 자가우성 다낭성 신장병(각각 ARPKD 및 ADPKD)은 인간에서 가장 흔한 HRFCDs 형태입니다. 신장 및 간 병변은 줄베르트, 메켈, 바르데-비델, 조인 증후군과 같은 다른 증후군성 섬모병에서도 다양한 방식으로 발생합니다. [6] Kati J. Dillard 및 동료들은 INPP5E의 스플라이스 사이트 변이가 개에서 광범위한 신장 이형성 및 간 섬유화를 유발함을 발견하였습니다.
참고문헌
[1] 유럽위원회 – 유럽위원회. (2020). 희귀질환. [온라인] 제공: https://ec.europa.eu/info/research-and-innovation/research-area/health/rare-diseases_en [접근일: 27 Jan. 2020].
[2] https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=INPP5E&keywords=INPP5E
[3] Madhivanan K, Ramadesika S, Aguilar R C. Ocrl1과 Inpp5E의 주요 섬모 형성 및 유지에 대한 역할: 인지질 포스파타제 리레이 시스템?[J]. Research and Reports in Biology, 2016, 7: 15-29.
[4] https://medlineplus.gov/genetics/condition/joubert-syndrome/
[5] Parisi M A. 줄베르트 증후군 및 관련 질환의 임상적 및 분자적 특징[C]//미국 의학 유전학 저널, Part C: 의학 유전학 세미나. 호본: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009, 151(4): 326-340.
[6] Gunay‐Aygun, Meral. "섬모병에서의 간 및 신장 질환." 미국 의학 유전학 저널, Part C: 의학 유전학 세미나. Vol. 151. No. 4. 호본: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009.
[7] Dillard K J, Hytönen M K, Fischer D, et al. INPP5E의 스플라이스 사이트 변이가 개에서 광범위한 신장 이형성 및 간 섬유화를 유발한다[J]. PloS one, 2018, 13(9): e0204073.
