ApoE가 알츠하이머병 치료의 핵심일까?

ApoE와 알츠하이머병 최신 연구 개요

최근 Nature에 발표된 아포지단백질 E(ApoE) 관련 새로운 연구 결과로 인해 지난 일주일 여간 알츠하이머병이 많은 주목을 받았습니다¹. ApoE 유전자형은 오랫동안 알츠하이머병의 주요 위험 인자로 알려져 왔습니다. 이 유전자의 알려진 4가지 대립유전자 중 ApoE4 변이체는 알츠하이머병의 중증도와 발병 위험을 높이는 반면, ApoE2 대립유전자는 보호 효과가 있습니다².

연구의 핵심 발견

Shi 등이 수행한 새로운 연구는 ApoE가 아밀로이드-β 플라크 형성에 영향을 미쳐 알츠하이머병 병리에 작용한다는 기존의 통념을 뒤집었습니다³. 대신 이 연구진은 ApoE가 아밀로이드-β 병리와 독립적으로 염증 및 타우 매개 신경변성에 영향을 미친다는 사실을 밝혔습니다. 이들의 연구 데이터에 따르면 ApoE4 변이체는 타우 신경원섬유 엉킴에 반응하여 신경변성을 증가시키는 기능 획득 돌연변이입니다. 다른 ApoE 변이체는 신경변성이 감소하는 반면, ApoE가 완전히 결핍된 마우스는 사실상 알츠하이머 유사 신경변성이 거의 나타나지 않았습니다.

연구에 활용된 마우스 모델

이 연구는 일련의 2부 구성 마우스 모델을 활용했습니다³. 인간 타우 유전자의 돌연변이 형태(P301S)를 발현하는 형질전환 마우스는 신경원섬유 엉킴이 발생하며 인간 알츠하이머병의 여러 측면을 재현합니다. Shi 등은 이 P301S 타우 형질전환 유전자를 ApoE KO 마우스 또는 3가지 변이체(ApoE2, ApoE3, ApoE4) 중 하나의 인간 ApoE 유전자를 가진 인간화 녹인 마우스에 도입했습니다.

연구 결과의 의의

Shi 등은 P301S/ApoE4 마우스가 P301S/ApoE2 및 P301S/ApoE3 마우스보다 뇌 조직 손실과 염증이 훨씬 적을 뿐만 아니라, P301S/ApoE-KO 마우스는 뇌 손상이 전혀 없다는 사실을 발견했습니다. In vitro 공동 배양 연구에서는 ApoE(특히 ApoE4)가 유해한 면역 반응을 시작하여 신경변성을 매개한다는 사실이 시사되었습니다.

이러한 결과를 종합하면 뇌에서 ApoE를 불활성화하는 것이 알츠하이머병 및 기타 타우 관련 신경병증에서 신경변성을 예방하는 효과적인 방법이 될 수 있음을 시사합니다. 다행히 돌연변이로 인해 기능성 ApoE가 결핍된 개인은 명백한 신경학적 결함이 나타나지 않아, 인간 뇌에서 ApoE가 필수적이지 않을 수 있다는 점을 시사합니다⁴.

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참고 문헌

1. Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al.. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017 Sep 20.
2. Roses AD. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Annu Rev Med. 1996;47:387-400.
3. Holtzman DM, Herz J, Bu G. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Mar;2(3):a006312.
4. Mak AC, Pullinger CR, Tang LF, et al. Effects of the absence of apolipoprotein e on lipoproteins, neurocognitive function, and retinal function. JAMA Neurol. 2014 Oct;71(10):1228-36.