켄네디병의 병리생리학: 안드로겐 수용체에서 신경퇴행에 이르기까지
임상적 특징
켄네디 질환(KD), 즉 척수 및 브리블 근육 위축증(SBMA)은 성인기 발병하는 열성, X-연관 유전성 운동신경병증으로, 브리블 및 사지 근육의 천천히 진행되는 약화를 특징으로 합니다. 켄네디 질환은 주로 성인 남성에게 영향을 미치며, 전 세계적으로 약 1-2/100,000의 유병률을 보입니다. 많은 환자는 암오트로피성 측삭 경화증(ALS)과 같은 다른 신경근질환으로 오진될 수 있습니다.
세계 각지의 다양한 인종에서 SBMA 환자 보고가 있으며, 질환의 발병 시기는 보통 30세에서 60세 사이에 발생합니다. 질환 초기에는 비특이적인 증상이 많아, 자세성 떨림과 근육 경련이 포함됩니다. 자세성 떨림은 근력 약화가 나타나기 수년 또는 수십 년 전에 나타나는 경우가 많으며, 이 현상은 임상의의 주의를 더 필요로 합니다. 연구에 따르면, 그 원인은 잠재적 감각 이상과 운동세포 감소와 관련이 있을 수 있습니다. 초기 임상 증상으로는 얼굴 경련, 말이 불분명하거나 뚜렷하지 않은 말하기, 그리고 입과 혀 주변의 근육 위축이 포함됩니다.
현재 켄네디 질환(KD)은 하부 운동신경병증으로 간주되지만, 일부 연구에서는 KD 환자에서 경미한 인지 기능 저하가 나타날 수 있다고 제기하고 있습니다. 이는 말의 유창성 장애, 개념 형성 이상, 기억력 저하 등의 형태로 나타날 수 있습니다. 일부 환자는 남성 호르몬 저항성 증상을 보이며, 유방 발달, 고환 위축, 발기 부전, 생식력 저하가 포함됩니다. 여성 보유자는 일반적으로 증상이 없습니다. 신체 검사에서는 하부 운동신경의 영향을 보여주는 증상이 주로 나타나며, 경미한 근육 위축, 근육 위축, 약간의 근력 약화(근위부 사지에서 더 두드러짐), 힘줄 반사 감소 또는 소실, 감각 이상이 포함됩니다. 대부분의 환자는 혈청 크레아틴 키나제(Ck) 수치가 상승하며, 일부는 고혈압, 고지혈증, 경도 간 기능 이상, 포도당 내성 저하 등의 병변을 동반할 수 있습니다. KD 환자의 전기생리학적 검사에서는 광범위한 만성 신경원성 변화가 일반적으로 관찰되며, 감각 및 운동 신경 전도 이상이 동반되며, 감각 이상이 운동 이상보다 더 흔합니다 [1].
그림 1. 켄네디 질환의 임상적 특징 [2]
척수 및 브리블 근육 위축증의 동물 모델
켄네디 질환/SBMA는 X-연관 남성 호르몬 수용체(AR) 유전자의 유전적 변이에 의해 발생하므로, 일부 연구자들은 병적 AR 단백질과 그 특정 리간드인 테스토스테론의 역할을 조사했습니다. 여기서는 전장 인간 AR 전사형 마우스 모델과 BAC fxAR121 전사형(hAR) 마우스 모델에 대한 방법이 설명됩니다:
전장 인간 남성 호르몬 수용체 마우스 모델
테스토스테론의 역할을 연구하기 위해, 연구자들은 97개의 CAG 반복을 포함한 전장 인간 AR을 발현하는 전사형 마우스를 확보했습니다. 이 모델은 신경학적 기능 장애를 재현할 뿐만 아니라, SBMA의 특징적인 성별 특이적 형질 차이를 재현하며, 이는 SBMA의 독특한 특징입니다 [4].
인간화된 BAC fxAR121 전사형 마우스 모델
다른 연구자들은 AR 유전자의 전체 길이를 커버하는 두 개의 겹치는 BAC를 식별하고, 재조합 전략을 사용하여 이 두 BAC를 융합하여 AR BAC 구조를 생성했습니다. 이 구조는 AR 유전자의 8개 엑손을 포함할 뿐만 아니라, 첫 번째 AR 엑손의 50kb 상류 및 마지막 AR 엑손의 30kb 하류까지 포함합니다. 이러한 재조합 방법을 통해 연구자들은 121개의 CAG 반복 구간을 도입하고, AR 엑손 1의 양쪽에 loxP 사이트 두 개를 설계하여 조건부 AR CAG121 BAC(BAC fxAR121) 전사형 구조를 구축했습니다. 이후 연구자들은 BAC fxAR121 전사형 마우스를 확보하였으며, 발현 연구 결과 이 마우스에서 hAR RNA 및 mAR 내원 단백질 수준이 YAC CAG100(YAC AR100) 마우스와 유사함을 확인했습니다 [5]. 이 마우스 모델을 사용하여 일부 연구자들은 근육이 변이 AR 독성의 주요 부위임을 확인하고, 이 조직에서 변이 단백질 발현을 표적으로 하는 것이 질환 치료 접근법이 될 수 있음을 제안했습니다 [6].
그림 3. 근육 내 변이 AR 발현 감소는 SBMA 마우스 모델에서 유익한 효과를 나타냄 [6]
SBMA 치료 옵션
증상 치료
증상 치료는 떨림, 내분비 이상, 근육 경련, 호흡 부전, 삼킴 곤란 등의 증상을 완화하는 데 도움을 줍니다. SBMA 진단을 받은 환자는 장기적인 추적 관찰이 필요합니다. 통증이 있는 경련의 경우, 마그네슘, 티자니딘, 바클로펜, 가바펜틴, 나트륨 발로르산, 카르바마제핀 등의 선택지가 있습니다. 당뇨병이 동반된 경우, 현재 임상 지침에 따라 치료해야 합니다. 삼킴 곤란으로 인한 영양실조의 경우, 경피적 내시경 위장관 삽입술을 고려할 수 있습니다. 일부 환자에서 호흡 기능 저하가 발생한 경우, 비침습적 양압 호흡기 사용이 증상을 개선할 수 있습니다. 진행된 경우 호흡 부전이 발생하면, 기계적 호흡기 사용 여부는 환자의 의지에 따라 결정되어야 합니다 [7].
특이적 치료
폴리글루타민(PolyQ) 질환, 즉 켄네디 질환(KD)/SBMA의 경우, 신경 기능 장애 및 최종 세포 사멸에 기여할 수 있는 여러 메커니즘이 존재합니다. 이러한 메커니즘은 다음과 같습니다:
- 질병 유발 단백질의 잘못 접힘으로 인한 단백질 기능의 변화.
- 변이 단백질이 유해한 단백질-단백질 상호작용을 유도하는 독성 상호작용.
- 독성 올리고머의 형성.
- 전사 조절 이상.
- 미토콘드리아 기능 이상으로 인한 생에너지 대사 장애 및 산화 스트레스.
- 축삭 운반 장애.
- 이상한 신경 신호 전달, 포함하여 과도한 자극성.
- 세포 내 단백질 홈오스타시스의 방해.
- RNA 독성.
이러한 분자적 메커니즘은 치료 표적이 될 가능성이 있지만, 병인 메커니즘이 명확하지 않기 때문에 현재 SBMA에 대한 표준 치료법은 없습니다. 기존 치료법은 대부분 동물 모델에서 실험 단계에 있습니다. 이러한 실험적/잠재적 치료 접근법에는 다음이 포함됩니다:
1. 테스토스테론 제거는 임상 시험에서 적용되었습니다. 일부 실험에서는 켄네디 질환 남성 마우스 모델의 조직병리학적 소견이 AR 단백질 발현 수준과 테스토스테론 수준 사이에 긍정적인 상관관계를 보였습니다. 이 주장을 뒷받침하기 위해, 켄네디 질환 마우스 모델에서의 수술적 난소절제는 운동 기능 개선을 보였습니다. 루프레렐린이라는 루테인화호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제를 이용한 전임상 연구에서도 유사한 결과가 확인되었습니다. 이 약물은 뇌하수체에서 성호르몬 분비를 억제하여 고환에서의 테스토스테론 분비를 억제합니다. 이 약물은 전립선암 및 자궁내막증과 같은 다양한 호르몬 의존성 질환에 사용되어 왔습니다. 켄네디 질환 남성 마우스 모델에서 루프레렐린은 핵 내 병적 AR의 응집을 효과적으로 억제하여 신경근계 관련 증상이 크게 개선되었습니다. 루프레렐린의 테스토스테론 차단 효과는 전립선 및 정액선의 무게 감소를 통해 추가로 확인되었습니다. 루프레렐린 치료를 받은 켄네디 질환 마우스 모델은 대조군 마우스에 비해 수명이 길고, 크기가 커졌으며, 운동 성능도 향상되었습니다. 루프레렐린의 2상 임상 시험 결과, 치료 후 약 2-4주 내에 인간의 혈청 테스토스테론 수치가 수술적 난소절제로 얻은 수준까지 감소하는 것으로 나타났습니다. 루프레렐린 치료를 받은 환자는 위약군에 비해 고환 피부 생검에서 변이 AR의 축적 감소와 삼킴 기능 개선을 보였습니다. 루프레렐린 치료를 받은 환자의 부검 결과는 테스토스테론 제거가 척수 및 뇌간 운동신경세포에서 AR의 핵 축적을 억제함을 시사합니다. 이러한 관찰 결과는 루프레렐린이 켄네디 질환의 신경근계에서 변이 AR의 독성 축적을 억제함을 의미합니다.
2. 남성 호르몬 수용체(AR) 공조절자도 AR의 기능과 분포를 조절하므로, 대체 치료 표적으로 고려되고 있습니다. 생강과 커리에서 추출한 화합물 5-Hydroxy-1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,6-heptatrien-3-one(AsC-J9)은 AR과 그 공조절자 간의 상호작용을 방해합니다. 최근 연구에서는 AsC-J9가 AR 단백질을 선택적으로 분해하고 세포 내 응집을 감소시킴을 발견했습니다. 이는 켄네디 질환을 가진 AR-97Q 전사형 마우스에서 운동 기능을 크게 향상시켜 평균 수명을 28주에서 39주로 증가시켰습니다. 또한, AsC-J9 치료를 받은 켄네디 질환 마우스 모델은 거의 정상 수준의 혈청 테스토스테론 수치를 유지하며, 치료 후 성 기능이 크게 향상되고 생식력도 증가했습니다.
이러한 발견은 AsC-J9가 AR 단백질 선택적 분해와 운동 기능 및 호르몬 수치 개선을 통해 켄네디 질환의 치료제로 활용될 가능성이 있음을 시사합니다.
3. 세포 방어 메커니즘의 활성화는 켄네디 질환에 대한 또 다른 희망적인 치료 접근법입니다. 켄네디 질환 마우스 모델에서 열충격 단백질(Hsps)은 다양한 가족(예: Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40, 소형 Hsps)에 속하는 스트레스 유도 분자 챔프론입니다. 폴리글루타민 질환, 포함 켄네디 질환을 포함한 마우스 모델에서 Hsp 발현 수준이 높을 경우, 폴리Q 질환에서 흔한 잘못 접힌 단백질의 독성 응집을 억제하고 다양한 경로를 통해 세포 사멸을 예방할 수 있습니다. 따라서 약물 유도 방법으로 Hsp 발현 수준을 증가시키는 것은 켄네디 질환 및 기타 폴리글루타민(PolyQ) 질환 치료의 새로운 접근법이 될 수 있습니다.
트로피펙소르(GA)는 다양한 조직에서 Hsp 발현을 강하게 유도할 수 있습니다. 켄네디 질환 전사형 마우스에 경구 투여 시, GA는 중추신경계에서 Hsp70 발현을 크게 증가시키고, 세포 핵 내 병적 AR 단백질의 응집을 억제하여 신경근 관련 증상이 크게 개선되었습니다.
반면, Hsp90 억제는 켄네디 질환에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활성화함으로써 신경퇴행을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 켄네디 질환의 세포 및 마우스 모델에서 강력한 Hsp90 억제제인 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin(17-AG)을 치료하면, 병적 AR 단백질이 프로테아좀 내에서 분해됩니다.
4. 전사 조절 이상 또한 치료 개입의 대상이 될 수 있습니다. 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성을 억제하면 히스톤 아세틸화가 증가하여 결과적으로 유전자 전사 수준이 향상됩니다. HDAC 억제제는 폴리글루타민(PolyQ) 질환에 치료적 가능성을 지닌 것으로 여겨지고 있습니다. 나트륨 부티레이트는 처음으로 발견된 HDAC 억제제이며, 켄네디 질환 마우스 모델에서 경구 투여 시 신경 조직에서 히스톤 아세틸화를 증가시켜 모델의 증상과 병리학적 특징을 개선할 수 있었습니다 [8].
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참고문헌:
[1] Kouyoumdjian JA, Morita Mda P, Araujo RG, et al. X-연관 척수 및 브리블 근육 위축증(Kennedy 질환)의 장기 전기생리학적 평가: 사례 보고 [J ]. Arq Neuropsiquiatr, 2005, 63(1) : 154-159.
[2] https://zhuanlan.zhihu.com/p/305781133
[3] Yu Liqiang, Fang Qi, Jiang Jue'an, Xu Lizhen (2015). 켄네디 질환의 임상, 병리학적 및 유전적 특징. 임상신경학 저널, 28(4), 296-298.
[4] Masahisa Katsuno,Hiroaki Adachi,Masahiro Waza,Haruhiko Banno,Keisuke Suzuki,Fumiaki Tanaka,Manabu Doyu,Gen Sobue. 척수 및 브리블 근육 위축증(SBMA)의 병태생리, 동물 모델 및 치료법 [J]. 실험신경학,2006,200(1).
[5] Constanza J. Cortes,Shuo-Chien Ling,Ling T. Guo,Gene Hung,Taiji Tsunemi,Linda Ly,Seiya Tokunaga,Edith Lopez,Bryce L. Sopher,C. Frank Bennett,G. Diane Shelton,Don W. Cleveland,Albert R. La Spada. 근육 내 변이 남성 호르몬 수용체 발현이 척수 및 브리블 근육 위축증의 전신 및 운동신경병증 형질을 설명함 [J]. Neuron,2014,82(2).
[6] Carlo Rinaldi,Laura C. Bott,Kenneth H. Fischbeck. 근육은 켄네디 질환에서 중요한 요소이다 [J]. Neuron,2014,82(2).
[7] https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=109
[8] Ma Junfang, Cui Liying, Cui Bo (2015). 켄네디 질환의 임상적 특징, 병태생리 및 치료 진전. 중국 신경학 저널, 48(4), 344-347.
