비만 연구를 위한 렙틴 경로 모델
비만 및 그 예방과 치료에 관한 연구를 효과적으로 수행하기 위해서는 비만의 기전을 이해하는 것이 중요합니다. 비만 관련 질환의 마우스 모델을 활용하는 것은 비만과 그 합병증의 예방 및 치료에 대한 의미 있는 통찰을 얻는 데 필수적입니다.
비만의 기전
많은 비만 환자는 가족력이 있는 경우가 많습니다. 가족 구성원들은 종종 유사한 유전자, 식이 습관, 활동 패턴을 공유하기 때문입니다. 식욕, 스트레스, 불안, 지방 합성 및 분해, 에너지 대사와 같은 생리적 과정에서의 이상 조절은 모두 비만의 발병에 기여할 수 있습니다. 이러한 요인들 중에서 렙틴 신호 전달 경로와 뇌세포 및 세포 내 렙틴 기능을 매개하는 분자 신호의 이상이 비만과 가장 관련이 깊은 유전적 요인입니다 [1].
전형적인 비만 모델: ob/ob 및 db/db 마우스
렙틴(LEP)은 백색 지방세포에서 생성되며, 렙틴 수용체(LEPR)에 결합하여 하위 신호전달을 활성화함으로써 체중 조절에 중요한 역할을 합니다. 이는 지방조직과 시상하부 사이의 음성 피드백 메커니즘에 관여합니다. LEP 및 LEPR 유전자의 돌연변이는 인간과 마우스 모두에서 비만을 유발할 수 있습니다.
ob/ob 마우스(비만 마우스)는 Lep 유전자의 자발적인 동형접합 돌연변이를 지니며, 과식을 유도하여 매우 심각한 비만 표현형을 나타냅니다 [2]. 반면 db/db 마우스(당뇨병 마우스)는 Lepr 유전자의 동형접합 돌연변이를 지니며, 이 마우스들은 1개월령부터 과식과 체중 증가를 시작합니다. 동시에 인슐린 수치가 상승하여 제2형 당뇨병이 발생합니다 [3].
Cyagen은 Lep 및 Lepr 유전자에 Knockout 또는 돌연변이를 도입함으로써 ob/ob 마우스(제품 번호: C001368) 및 db/db 마우스(제품 번호: C001291)를 개발하였습니다. 결과적으로 이 마우스들은 전형적인 모델과 동일한 표현형을 나타내며, 심각한 비만과 고혈당 수치를 보입니다. 따라서 이들은 비만 및 제2형 당뇨병 연구에 적합합니다.
LEP/LEPR 하류 경로 결핍 모델
1. Pomc-KO 마우스
시상하부의 뇌간핵에서 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 양성 신경세포는 렙틴의 직접적인 타겟입니다. POMC는 α-멜라노코르틴 자극 호르몬(αMSH)을 포함한 다양한 생물학적으로 활성화된 펩타이드의 전구체 역할을 합니다. 뇌 내에서 αMSH는 강력한 식욕억제(neuropeptide)로 작용합니다. 이는 시상하부 및 기타 부위의 멜라노코르틴 수용체(MCR3/MCR4)를 활성화함으로써 식사량을 감소시키고 에너지 소비를 증가시킵니다. POMC 유전자 Knockout 및 이후 POMC 펩타이드 결핍은 과식과 심각한 비만을 유도합니다. 고지방 식이를 병행할 경우 비만은 더욱 악화됩니다. 이형접합 POMC-KO 마우스는 경미한 비만 표현형을 보입니다 [4].
2. Mc4r-KO 마우스
아우티-관련 펩타이드(AgRP) 발현 신경세포와 αMSH는 멜라노코르틴 수용체(MCR)를 통해 에너지 균형을 조절하며, 멜라노코르틴 수용체 서브타입 4(MCR4)는 식사량 조절을 조절하는 주요 수용체입니다. MCR4는 포만감과 에너지 균형 유지에 중요한 역할을 하며, 그 돌연변이는 인간 비만의 흔한 유전적 원인 중 하나입니다. Mc4r를 선택적으로 Knockout하여 비활성화하면 마우스는 과식과 병적 비만을 나타내며, 고인슐린혈증, 고혈당, 고렙틴혈증과 같은 포도당 관련 표현형을 동반합니다. 많은 다른 비만 모델과 달리, Mc4r-KO 마우스는 순환 코르티코스테론 수치의 상승을 보이지 않으며, 렙틴, AgRP, 또는 αMSH에 반응하지 않습니다 [5].
3. Mc3r-KO 마우스
멜라노코르틴 수용체 서브타입 3(MC3R)는 에너지 균형 조절에 관여하는 단백질입니다. MC3R는 MC4R와 함께 렙틴-멜라노코르틴 신호전달 계열에서 중요한 수용체 역할을 합니다. MC3R의 변이는 일부 인구에서 비만과 관련이 있으며, 특정 희귀 돌연변이는 개인의 체중 증가에 대한 감수성에 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다. Mc3r-KO 마우스는 경미한 비만 표현형과 감소된 근육량, 증가된 지방량, 가속된 식이 유도 비만(DIO), 낮은 일일 제한 섭취 행동, 감소된 대사 적응성, 고렙틴혈증, 상대적으로 경미한 고인슐린혈증, 그리고 감소된 신체 활동 등의 대사 증후군을 특징으로 합니다 [6-8].
4. Mc3r/Mc4r-DKO 마우스
MC3R와 MC4R는 신경계 멜라노코르틴 수용체로, 일정한 상호작용 효과를 보이며 에너지 균형을 조절합니다. 따라서 Mc3r 및 Mc4r 유전자를 동시 Knockout한 마우스(Mc3r/Mc4r-DKO)는 Mc3r 또는 Mc4r 중 하나만 Knockout한 마우스보다 훨씬 더 심각한 비만 표현형을 보입니다 [9]. 비슷한 현상은 쥐뿐만 아니라 쥐에서도 관찰되었으며, Mc3r/Mc4r 이중 Knockout은 단일 유전자 Knockout보다 더 심각한 포도당 내성 저하와 고혈당을 유도합니다 [10].
비만 연구 모델 추천
유전자 편집된 마우스 모델은 비만 및 대사질환 기전 연구에 중요한 역할을 하며, 이후 약물 개발 및 평가에도 기여합니다. Cyagen은 독자적으로 개발한 수천 가지 유전자 편집 마우스 품종과 다양한 대사질환 및 식이 유도 비만(DIO) 모델링 옵션을 제공합니다. 저희 플랫폼은 다양한 대사 모델과 CRO 테스트 능력을 포함하며, 대사질환에 대한 이해와 치료를 진전시키고, 심혈관 질환 및 기타 관련 병리학적 복합 문제를 해결하는 것을 목표로 합니다. 우리는 LEP, LEPR, POMC, MC3R/MC4R 등 다양한 유전자 Knockout 또는 조건부 Knockout 마우스 모델을 제공할 수 있으며, 추가로 유전자 맞춤형 서비스를 통해 연구 프로젝트를 가속화할 수 있습니다.
| 모델명 | 제품 번호 | 유전자 |
|---|---|---|
| B6-ob/ob | C001368 | LEP |
| B6-db/db | C001291 | LEPR |
| Pomc-KO | S-KO-03735 | POMC |
| Mc3r-KO | S-KO-03150 | MC3R |
| Mc4r-KO | S-KO-03151 | MC4R |
Cyagen은 기타 대사 및 심혈관 질환 연구 모델도 개발할 수 있으며, 자발적, 유도적, 복합적, 수술적 모델을 포함합니다:
| 식이 유도 비만(DIO) 모델 | 제2형 당뇨병(Mellitus) 모델 | 제1형 당뇨병(Mellitus) 모델 | 식이 유도 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 모델 |
| 화학 유도 NAFLD 모델 | NAFLD 모델 | 복합 NAFLD 모델 | 복합 동맥경화 모델 |
| 동맥경화 모델 | 급성 췌장염 모델 | 만성 췌장염 모델 |
식이 유도 비만(DIO) 모델은 인간 비만에 관여하는 대사적 요인을 재현하며, 이는 식이, 유전자, 기타 요인들이 비만, 당뇨병 및 관련 대사질환의 발달 과정에서 어떻게 작용하는지를 연구하는 데 사용되었습니다. 저희의 식이 유도 비만(DIO) 모델링 옵션을 확인해 보십시오.
Cyagen은 다양한 비만 마우스 모델과 표현형 분석 서비스를 제공할 수 있습니다. 자세한 정보 및 맞춤형 프로젝트 견적을 원하시면 오늘 바로 문의해 주십시오.
참고문헌
[1] Liu J, Yang X, Yu S, Zheng R. The Leptin Signaling. Adv Exp Med Biol. 2018;1090:123-144.
[2] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994 Dec 1;372(6505):425-32.
[3] Coleman DL. Obese and diabetes: two mutant genes causing diabetes-obesity syndromes in mice. Diabetologia. 1978 Mar;14(3):141-8.
[4] Yaswen L, Diehl N, Brennan MB, Hochgeschwender U. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency responds to peripheral melanocortin. Nat Med. 1999 Sep;5(9):1066-70.
[5] Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell. 1997 Jan 10;88(1):131-41.
[6] Butler AA, Kesterson RA, Khong K, Cullen MJ, Pelleymounter MA, Dekoning J, Baetscher M, Cone RD. A unique metabolic syndrome causes obesity in the melanocortin-3 receptor-deficient mouse. Endocrinology. 2000 Sep;141(9):3518-21.
[7] Sutton GM, Begriche K, Kumar KG, Gimble JM, Perez-Tilve D, Nogueiras R, McMillan RP, Hulver MW, Tschöp MH, Butler AA. Central nervous system melanocortin-3 receptors are required for synchronizing metabolism during entrainment to restricted feeding during the light cycle. FASEB J. 2010 Mar;24(3):862-72.
[8] Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.
[9] Chen AS, Marsh DJ, Trumbauer ME, Frazier EG, Guan XM, Yu H, Rosenblum CI, Vongs A, Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.
[10] You P, Hu H, Chen Y, Zhao Y, Yang Y, Wang T, Xing R, Shao Y, Zhang W, Li D, Chen H, Liu M. Effects of Melanocortin 3 and 4 Receptor Deficiency on Energy Homeostasis in Rats. Sci Rep. 2016 Oct 7;6:34938.
