임상 전 연구 결과, 세마글루타이드가 MASH 치료에 효과적임을 뒷받침

서론: 대사질환 치료를 위한 GLP-1RA

전 세계적인 대사질환 위기의 지속적인 확산 속에서, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RAs)는 초기 당뇨병 치료 외에도 다양한 응용 분야를 가진 혁신적인 치료제로 부상하고 있습니다. 또한 이 약물군은 생물의약품 회사들 사이에서 가장 수익성이 높은 투자 분야 중 하나로 자리 잡았습니다. 2031년까지 GLP-1 수용체 시장이 약 560억 달러에 이를 것으로 예상되며,^[2] 제약 연구자들은 대사질환, 특히 치료 옵션이 제한적인 수백만 명의 환자를 대상으로 하는 대사기능 장애 관련 지방간염(MASH)에 대해 이러한 화합물의 유효성을 검증하기 위한 노력을 강화하고 있습니다.

시장 성장과 임상적 의미

본 문서는 Cyagen의 고도화된 전임상 MASH 쥐 모델이 GLP-1RA 치료적 응용에 대한 핵심적 검증을 제공하고 있음을 탐구합니다. 임상적으로 관련성이 높은 동물 모델에서 Semaglutide의 엄격한 약리학적 테스트를 통해, 최근 인간 MASH 환자에서 관찰된 획기적인 임상 결과와 유사한 전이 연구를 지원하는 플랫폼의 역할을 입증합니다.

작용 기전: GLP-1RA가 대사질환을 치료하는 방식

글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 포도당 조절, 지질 대사 및 다양한 생리적 기능에서 중심적인 역할을 하는 인크레틴 호르몬입니다. GLP-1 수용체(GLP-1R)는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 가족의 중요한 구성 요소로, 다양한 인간 세포 표면에 널리 분포되어 있으며, 내인성 GLP-1과 치료적 개입의 생물학적 표적이 됩니다.

GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RAs)는 내인성 GLP-1의 작용을 모방하도록 특별히 설계된 약물로, GLP-1 수용체에 결합하고 활성화합니다. 최근 몇 년간 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 약물은 독특한 작용 기전, 뛰어난 치료 효과 및 광범위한 임상 적용 가능성을 이유로 의학 연구 및 약물 개발의 주목받는 분야가 되었습니다.[1] 식품의약국(FDA)은 여러 GLP-1 수용체 작용제를 제2형 당뇨병(T2D) 및 비만 치료의 핵심 약물로 승인하여, 이 약물군을 생물의약품 회사들 사이에서 가장 수익성이 높은 투자 분야로 확립하였습니다.

MASH 치료를 위한 GLP-1RA 사용에 대한 임상적 증거

당뇨병과 비만은 대사기능 장애 관련 지방간염(MASH/NASH)과 관련이 있으며, 이로 인해 GLP-1RAs는 유망한 치료 후보로 부상하고 있습니다. 2024년 4분기, 노보 노르디스크는 MASH 환자를 대상으로 한 Semaglutide 평가를 위한 초기 임상 시험의 주요 결과를 발표했습니다. 이 3상 이중 맹검 시험은 MASH 및 중등도 이상 간 섬유화(단계 2 또는 3)를 가진 1,200명의 환자를 등록하여, 처음 800명의 무작위 배정 환자에게 주 2.4mg의 Semaglutide 투여 효과를 평가했습니다.

3상 Semaglutide 시험 개요

이 시험은 주요 목적을 성공적으로 달성했습니다. 위약군 대비 Semaglutide는 지방간염 악화 없이 간 섬유화를 유의미하게 개선하였으며, 오히려 지방간염의 완화를 유도했습니다. 72주 후, 37.0%의 환자에서 간 섬유화가 개선되었고(위약군: 22.5%), 62.9%의 환자에서 지방간염이 완화되었습니다(위약군: 34.1%).^[3]

Cyagen의 전임상 MASH 쥐 모델

이 질환에 대한 연구를 지원하기 위해, Cyagen의 대사 플랫폼은 고지방 식이요법과 탄소테트라클로라이드(HFD+CCl4)를 이용한 MASH 쥐 모델을 개발하였으며, 인간 MASH의 임상적 섬유화 특징과 매우 유사합니다. 이 모델의 치료 표적 유효성과 임상 전이 가능성은 Resmetirom과 Semaglutide(GLP-1RA) 두 가지 약물을 이용해 검증되었습니다. 오늘날 우리는 이 쥐 MASH 모델에서 Semaglutide의 약리학적 테스트를 소개합니다.

모델 설계: HFD+CCl4 유도 간 섬유화

C57BL/6 쥐는 12~16주 동안 60% 고지방 식이요법(HFD)을 공급받아 식이요법 유도 비만(DIO) 모델을 성공적으로 구축하였으며, 비만 및 고지혈증 등의 증상을 나타냈습니다. 이후 6주간 CCl4 투여를 통해 간 섬유화를 유도하여 HFD+CCl4 유도 MASH 쥐 모델을 완성하였습니다.

Semaglutide와 Resmetirom을 이용한 검증

치료 평가는 Semaglutide를 주 3회 피하 투여함으로써 수행되었습니다. 연구 종료 지표로 체성분, 혈중 지질 수치 및 병리학적 분석을 실시한 결과, Semaglutide가 고지혈증, 간 지질 축적 및 섬유화 현상을 유의미하게 감소시켰습니다.

HFD+CCl4 MASH 쥐 모델에서 Semaglutide의 약리학적 효과 검증

쥐는 12~16주 동안 고지방 식이요법(HFD) 유도를 통해 체중이 45g을 초과하는 상태에 도달하였습니다. 이후 혈중 지질 수치와 체중에 따라 무작위로 그룹으로 분류되었습니다. Semaglutide(30 nmol/kg)는 주 3회 피하 투여하였으며, 이 기간 동안 CCl4는 주 2회 복강 내 투여되었습니다.

체성분 분석에서의 주요 발견

체중은 주 2회 측정되었습니다. Semaglutide는 쥐의 체중과 지방량을 유의미하게 감소시켰습니다. 데이터는 평균 ± 표준오차로 표현되었으며, n=5입니다. *P<0.05, P<0.01, *P<0.001는 정상 식이 대조군과 비교한 결과이며, #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001는 고지방 식이 + CCl4 그룹과 비교한 결과이며, 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 분석하였습니다.

지질 및 간 무게 결과

조직학적 발견(H&E, Sirius Red)

연구 종료 시 간 조직 샘플을 채취하여 병리학적 분석을 수행하였습니다. DIO 모델군과 비교하여 Semaglutide는 병변 및 지방변성 감소를 보였습니다. 복합 점수 평가 결과, Semaglutide 치료군은 DIO 및 DIO+CCl4 그룹과 비교하여 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 활성 점수(NAS)를 유의미하게 감소시켰습니다.

노란 화살표는 지방변성을 나타내며, 파란 화살표는 간세포 팽창을, 빨간 화살표는 간 조직의 다양한 부위에서의 림프구 침윤을, 초록 화살표는 중심정맥 및 문맥의 혈류 정체를, 갈색 화살표는 흔히 관찰되는 섬유아세포 증식을 나타냅니다. 데이터는 평균 ± 표준오차로 표현되었으며, n=5입니다. *P<0.05, P<0.01, *P<0.001는 정상 식이 대조군과 비교한 결과이며, #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001는 고지방 식이 + CCl4 그룹과 비교한 결과이며, 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 분석하였습니다.

전임상 MASH 모델에서의 치료적 효과 요약

12~16주 동안 고지방 식이요법(HFD)을 유도한 DIO 쥐는 정상 식이를 유지한 쥐에 비해 체중과 간 무게 모두 증가하는 경향을 보였습니다. DIO(HFD) 쥐의 혈청 내 TC, HDL-C 및 LDL-C 수치는 유의미하게 증가하였으며, MASH의 증상을 효과적으로 모방하였습니다. 특히 HFD+CCl4 모델은 MASH 쥐 모델의 병리학적 과정을 가속화하고 악화시켰으며, CCl4는 유도 기간을 단축시키면서 DIO/HFD 쥐의 간 섬유화를 악화시켰습니다. Semaglutide는 HFD+CCl4 유도 MASH 모델에 대해 보호적 및 치료적 효과를 나타내어 지방변성과 섬유화를 효과적으로 감소시켰습니다.

이 검증된 모델은 MASH에 대한 신약 후보의 치료 및 보호 효과를 평가하기 위한 전임상 유효성 연구에 널리 활용되고 있습니다. 본 연구 결과는 Semaglutide가 GLP-1 수용체 작용제로서 HFD+CCl4 유도 MASH 모델에서 유의미한 보호적 및 치료적 효과를 제공함을 확인하였으며, 인간 임상시험에서 관찰된 임상적 효과와 유사하게 지방변성과 섬유화를 효과적으로 감소시켰습니다.

Cyagen의 대사질환 연구를 위한 솔루션

이 모델이 전임상 유효성 연구에서 성공적으로 활용된 바를 바탕으로, Cyagen의 대사 플랫폼은 고도화된 동물 모델 개발 기술과 포괄적인 약리학적 평가 시스템을 활용하여 심층적인 대사질환 연구를 지원하고 있습니다. 우리는 비만, 간질환, 당뇨병, 동맥경화증 및 기타 대사 및 심혈관 질환 연구를 위한 수많은 쥐 모델, 맞춤형 모델링 서비스 및 약리학적 평가 플랫폼을 제공합니다.

우리 팀은 기초 질병 연구 및 전임상 약물 개발을 지원하기 위해 고품질의 연구 서비스를 제공하고 신뢰할 수 있고 재현 가능한 데이터를 생성함으로써 치료제 개발 주기를 가속화하는 데 전념하고 있습니다. 관련 서비스 및 맞춤형 연구 솔루션에 대한 자세한 정보는 과학팀에 문의하시기 바랍니다.

대사 및 심혈관 질환 연구를 위한 유전자 편집 모델

대사 및 심혈관 질환 연구를 위한 기타 모델: 자발적, 유도, 복합 및 수술 모델

참고문헌

[1] Zheng, Z., Zong, Y., Ma, Y. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Sig Transduct Target Ther 9, 234 (2024).

[2] https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss

[3] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171971