Cyagen의 희귀질환 기전 탐색을 위한 CEP290 마우스 모델

CEP290 유전자 개요

CEP290(Centrosomal Protein 290)는 단백질 코딩 유전자로, 섬모 형성과 섬모 운반에 관여하는 중심체 단백질을 인코딩합니다. ^[2] 이 유전자는 13개의 가설적 coiled-coil 도메인, SMC 염색체 분리 ATPase와 동질성이 있는 영역, 6개의 KID 모티프, 3개의 트로포미오신 동질성 도메인, 그리고 ATP/GTP 결합 사이트 모티프 A를 포함합니다. 이 단백질은 중심체와 섬모에 국소화되며, N-당류화, 티로신 황산화, 인산화, N-마이리스토일화, 아미다화 사이트를 갖습니다. 이 유전자에서의 돌연변이는 줄기세포 증후군(Joubert syndrome)과 신우신증(nephronophthisis)과 관련이 있습니다. 이 단백질에 대한 항체의 존재는 여러 형태의 암과 관련이 있습니다.

그림 1. CEP290 유전자의 정보 및 서열 동질성 정렬 ^[3]

(출처: 희귀질환 데이터센터(RDDC)

CEP290 유전자와 관련된 희귀질환

레버 선천성 아마우로시스(LCA)

레버 선천성 아마우로시스(LCA)는 유전성 소아 실명의 가장 흔한 원인으로, 전 세계적으로 약 10만 명당 3명 정도가 이 질환에 영향을 받습니다. ^[4]

LCA의 증상은 생후 초기에 나타나며, 심각한 시력 저하 및 실명으로 이어질 수 있습니다.

주요 증상은 다음과 같습니다:

• 심각한 시력 저하
• 빠른 비자발적 안구 운동
• 광수용세포(빛을 감지하고 시각을 가능하게 하는 눈의 세포) 손실로 인한 측정 가능한 전기망막도(activity) 없음

이 질환의 가장 흔한 형태인 LCA10은 전체 LCA 환자의 약 20~30%를 차지합니다. LCA10은 CEP290 유전자에서의 돌연변이로 인해 발생하며, 현재까지 LCA10에 대한 치료 옵션이 없습니다.

그림 2: CEP290 유전자 변이 유형이 LCA10 발병으로 이어지는 과정 ^[5]

(출처: 희귀질환 데이터센터(RDDC))

LCA에 대한 치료 희망

2019년 Maeder 및 동료들은 CEP290 유전자에서 IVS26 변이로 인해 발생하는 비정상적인 스플라이스 도너 사이트를 제거하도록 설계된 실험적 유전자 편집 치료제 EDIT-101을 개발했습니다. 이로 인해 정상적인 CEP290 발현이 회복될 수 있습니다. 연구에서, 연구팀은 인간 CEP290 IVS26 Knock-in(KI) 마우스 모델에서 망막하 투여를 통해 EDIT-101이 빠르고 지속적인 CEP290 유전자 편집을 유도함을 보였습니다. 또한, 유사한 대체 비인간 영장류 벡터에서 치료적 목표 수준에 도달하는 생산적인 유전자 편집이 가능함을 입증했습니다. ^[6]

초기 EDIT-101 임상 결과는 안전성 프로파일이 유리하며 임상적 이점에 대한 유망한 신호를 보였습니다. Editas는 2022년 상반기까지 소아 중용량 군의 투여를 완료할 계획이며, 올해 내에 소아 고용량 군의 투여를 시작할 예정입니다.

어떤 경우든, 유전자 치료는 희귀 유전성 질환에 대한 희망을 제공하며, EDIT-101의 향후 성과를 지켜보는 것이 중요합니다.

줄기세포 증후군(JBTS)

줄기세포 증후군은 신경발달 장애로, 중뇌 및 후두뇌의 기형을 특징으로 하며, 축방향 MRI에서 뇌간과 소뇌에 특징적인 '치아 모양'의 이상을 보입니다.

핵심 임상 증상으로는 저근력, 호흡 과속/호흡 정지, 공격성, 안구 운동 무능, 그리고 정도가 다른 발달 지연이 포함됩니다. 또한 일부 환자에서는 망막 퇴행, 망막결막 결손, 간신장 섬유성 낭종 질환, 다지증이 동반될 수 있습니다.

줄기세포 증후군에 대한 치료 희망

현재 줄기세포 증후군에 대한 정밀 치료는 연구 프로젝트(연구용)의 일부로만 제공되고 있습니다. 유전자 치료는 인간에서 직접 망막에 발현 벡터를 주사함으로써 특정 유형의 망막 퇴행에 대한 시각 기능 개선에 사용되었습니다. 향후 시험은 Leber 선천성 아마우로시스와 줄기세포 증후군의 주요 원인인 CEP290 유전자를 대상으로 할 가능성이 큽니다. 또는, 항의사 올리고뉴클레오티드는 비정상적인 스플라이싱을 차단하거나 유해 변이를 가진 엑손을 건너뛰게 함으로써 유전자 기능을 보완할 수 있습니다. 이러한 치료는 줄기세포 증후군에 대해 여전히 초기 개발 단계이지만, 척수근위축증(SMA)과 같은 다른 질환에 인간에서 이미 사용된 바 있습니다. 줄기세포 증후군에서 방해받는 특정 경로를 타겟으로 하는 미래의 약물은 유익할 수 있으나, 이 작업도 여전히 초기 단계에 있습니다.

Cyagen이 할 수 있는 일

지난 1년간 Cyagen은 희귀질환 연구 커뮤니티를 지원하기 위한 교육 자료 및 이니셔티브 개발에 집중해 왔습니다. 희귀질환 연구를 위한 정밀한 동물 모델 개발을 위한 R&D를 지원하기 위해, 우리는 2021년 1분기에 희귀질환 모델 협업 프로그램을 시작했습니다. 본 프로그램을 통해, 다음 세대의 동물 모델이 연구 분야의 발전을 위해 필요로 하는 아이디어를 가진 희귀질환 연구자들의 공동체를 구축하고자 합니다.

참고문헌

[1] 희귀질환에 대한 자주 묻는 질문 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/pages/31/faqs-about-rare-diseases

[2] Coppieters F, Lefever S, Leroy BP, De Baere E. CEP290, a gene with many faces: mutation overview and presentation of CEP290base. Hum Mutat. 2010 Oct;31(10):1097-108. doi: 10.1002/humu.21337. PMID: 20690115.

[3] CEP290 유전자의 정보 및 서열 동질성 정렬 https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=2VRlB2

[4] den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML, Voesenek KE, Zonneveld MN, Strom TM, Meitinger T, Brunner HG, Hoyng CB, van den Born LI, Rohrschneider K, Cremers FP. Mutations in the CEP290 (NPHP6) gene are a frequent cause of Leber congenital amaurosis. Am J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):556-61. doi: 10.1086/507318. Epub 2006 Jul 11. PMID: 16909394; PMCID: PMC1559533.

[5] CEP290 유전자 변이 유형이 LCA10 발병으로 이어지는 과정 https://rddc.tsinghua-gd.org/details/disease?disease=x0kljG

[6] Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, Baral R, Barrera LA, Bounoutas GS, Bumcrot D, Chao H, Ciulla DM, DaSilva JA, Dass A, Dhanapal V, Fennell TJ, Friedland AE, Giannoukos G, Gloskowski SW, Glucksmann A, Gotta GM, Jayaram H, Haskett SJ, Hopkins B, Horng JE, Joshi S, Marco E, Mepani R, Reyon D, Ta T, Tabbaa DG, Samuelsson SJ, Shen S, Skor MN, Stetkiewicz P, Wang T, Yudkoff C, Myer VE, Albright CF, Jiang H. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10