OX40 녹아웃 모델이 암 면역치료 발전에 기여
면역 체크포인트 단백질(ICP)은 면역 세포가 보유한 신호 분자 그룹으로, 면역 반응의 지속성을 조절하고 통제할 수 있습니다. 면역 체크포인트 신호 전달 경로는 억제성 및 자극성 경로로 구성되어 있으며, 자기 내성 유지와 면역 반응 지원에 기여합니다. 면역 반응의 효과는 공자극 및 공억제 신호 사이의 미묘한 균형에 의해 결정됩니다. 항원성 MHC(주요 조직 적합성 복합체)/펩타이드 복합체와 T세포 수용체(TCR) 간의 상호작용에 의해 유도되는 신호 전달은 T세포 활성화를 위한 전제 조건이지만, T세포 반응을 시작하기에는 충분하지 않습니다. T세포의 최적 활성화, 확장 및 분화를 위해서는 공자극 분자의 추가 신호 전달이 필수적입니다. 이러한 분자는 주로 두 가지 범주로 나뉩니다: 면역글로불린 초가족(IgSF)과 종양 괴사 인자 수용체 초가족(TNFRSF). 종양 괴사 인자 수용체 초가족 4(TNFRSF4)는 OX40 수용체 또는 CD134로도 알려져 있으며, 항원 제시 세포의 활성화 후에만 발현됩니다.
종양 괴사 인자 수용체 초가족 4(TNFRSF4) 개요
배경 정보: TNFRSF4 유전자 세부 정보
TNFRSF4 별칭: TNF 수용체 초가족 멤버 4, 종양 괴사 인자 수용체 초가족 멤버 4, TAX 전사적 활성화 당단백질 1 수용체, CD134, CD134 항원, OX40, OX40L 수용체, ACT35 항원, 림프구 활성화 항원 ACT35, IMD16 등.
관련 질환: 면역결핍증 16 및 급성 이식편 대 숙주 질환
OX40 수용체 발현 및 활성
OX40 수용체 단백질은 CD4, CD8 T세포 및 여러 다른 림프구 및 비림프구 세포의 완전한 활성화 후에만 발현됩니다. OX40 수용체는 72시간 이후 면역 반응 유지에 필수적이며, OX40L이 OX40 수용체를 통해 T세포에 결합함으로써 T세포의 생존율을 향상시키고 사이토카인 생성을 증가시킵니다.
OX40 녹아웃(KO) 마우스 모델 연구
OX40 녹아웃(KO) 마우스 모델을 활용한 연구는 제한적으로 수행되었으며, 이는 생체 내에서의 분자 기능을 규명하는 데 기여하였습니다. 2008년 OX40/TNFRSF4 녹아웃(KO) 마우스에 대한 연구에서는 이 수용체가 CD4+ T세포 반응과 T세포 의존적 B세포 증식 및 분화에 관여한다는 것이 밝혀졌습니다. OX40이 세포 주기 진행(예: survivin) 및 항세포자멸사(예: Bcl-2, Bcl-xl 및 Bfl-1) 특성을 가진 단백질의 발현을 유도함이 입증되었습니다. 또한 OX40 수용체는 TRAF2 및 TRAF5와 같은 적응 단백질과의 상호작용을 통해 NF-κB를 활성화함이 확인되었습니다.
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면역 치료 접근법: 면역 체크포인트 차단제(ICB) 표적화
면역 체크포인트 차단제(ICB)를 표적으로 하는 면역 치료에 대해, 항세포독성 T세포 관련 항원 4(CTLA-4) 치료와 관련된 희망적인 증거가 있습니다. 데이터는 항-CTLA-4 치료가 Fcγ수용체를 발현하는 매크로파지를 통해 종양 미세환경(TME) 내 조절 T세포(Treg)를 선택적으로 제거함을 보여줍니다. 이는 OX40 방향성 항체가 TME 내 OX40+ Treg를 제거하면서 수용체를 발현하는 효과 T세포의 수를 감소시키지 않을 수 있음을 시사합니다. 추가 연구에서는 OX40 공자극이 두 가지 독립적인 메커니즘을 통해 FOXP3 유전자 발현(조절 T세포 분화에 필수적)을 억제함을 보여주었습니다: AKT-항생물질 대상의 라파마이신(mTOR) 경로 활성화 및 활성화 단백질 1 전사 인자 BATF 및 BATF3의 발현 증가. 전임상 증거는 항-OX40 단클론 항체(mAb) 치료 후 종양 침윤 Treg 세포에서 IL-10 생성이 감소하여 수지상세포(DC)의 성숙이 가능해졌음을 보여주며, 이는 전사 인자 인터페론 조절 인자 mRNA 발현의 감소에 의해 가능해졌을 것으로 추정됩니다. 따라서 항-OX40는 고유 및 적응 면역의 발달을 가능하게 하는 면역 반응을 유도하는 유리한 면역 상태를 창출합니다. 이는 항-OX40의 항종양 효과에 중요한 단계입니다.
약물 개발 – OX40 표적화
공자극 수용체 및 경로는 T세포 신호 전달을 조절하고 종양에 대한 면역 반응을 강화하기 위해 표적으로 삼을 수 있습니다. 많은 약물이 체외 실험 결과를 바탕으로 OX40 신호를 자극하도록 개발되었으며, 다음과 같습니다: OX40 특이적 항체, OX40L-Fc 융합 단백질, OX40L mRNA로 전환된 수지상세포, 표면에 OX40L을 발현하도록 설계된 종양세포. 아래 표 1은 OX40을 표적으로 하는 약물의 몇 가지 예를 나타냅니다:
결론 – 미래 연구 및 병용 면역 치료
여러 전임상 암 모델에서 OX40에 대한 면역 세포 조절 및 항암 활성이 입증되었습니다. 항-OX40 및 항-CTLA-4의 병용 치료는 CD4+ 및 CD8+ T세포의 증식 및 활성화를 크게 증가시켰으며, 단일 요법보다 더 우수한 결과를 보였습니다. OX40 표적 치료는 종양을 가진 마우스에서 인상적인 결과를 보였지만, 초기 임상 데이터는 인간에서 단일 요법으로서의 효능이 높지 않다는 것을 시사합니다. 그러나 OX40 자극을 억제성 수용체를 표적으로 하는 면역 치료(예: 항-프로그램 death 1(PD-1)/프로그램 death 리간드 1(PD-L1))와 병용하는 것은 유망한 전략입니다. 다양한 항암제와 OX40 표적 치료의 병용이 곧 임상 연구에서 검증되기를 기대하며, 더 많은 환자에게 효과적인 치료법을 제공할 수 있기를 바랍니다.
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