PRKN의 기능적 이해: 파킨슨병 관련 유전자
파킨슨병(PD)은 행동 및 운동 기능에 영향을 주는 신경퇴행성 질환입니다. 본 문서에서는 PD의 병인 유전자인 PRKN과 관련된 배경 정보, 연구 통찰 및 응용에 대해 검토합니다.
배경 정보 - PRKN 유전자
| 종 | 인간 | 마우스 | 쥐 |
| 염색체 | 6 | 17 | 1 |
| 전체 길이(bp) | 1,380,386 | 5,876 | 6,536 |
| mRNA(nt) | 860\930 | 1,146 | 1,564 |
| 외인성 수 | 14 | 20 | 1 |
| 아미노산 수 | 465 | 464 | 465 |
| 유전자 가족 | NKIB1, RNF14, RNF19A, ARIH2, ARIH | ||
| Cyagen 마우스 모델 | |||
|---|---|---|---|
| 상태 | 커스텀 | 카탈로그 모델 | 생존 마우스 |
| Knockout(KO) | √ | √ | |
| 조건부 녹아웃(cKO) | √ | √ | |
PRKN 유전자 연구 개요
PRKN 유전자에 의해 코딩되는 Parkin은 길이가 약 138만 bp인 인간에서 가장 큰 유전자 중 하나입니다. 마우스 및 쥐의 Prkn 유전자는 길이가 약 120만 bp 정도입니다. 인간의 Parkin 단백질은 465개의 아미노산으로 구성된 E3 유비퀴틴 리가제로, 타겟 단백질에 유비퀴틴을 결합하여 단백질 분해 효소에 의해 인식되고 분해되도록 하는 신호를 제공합니다. 이 신호는 “분자적 죽음의 키스”로 묘사됩니다. 인간의 PRKN 단백질은 마우스 및 쥐의 단백질과 길이 면에서 큰 차이가 없지만, PRKN의 주요 RNA 유도체에서는 큰 차이가 있습니다. 인간의 주요 전사체 길이는 쥐의 약 2.7배에 달합니다. 그러나 이들 종 간의 단백질 아미노산 수는 거의 동일합니다.
PRKN은 파킨슨병(PD)의 열성 유전적 원인 유전자이며, 즉 인간이 PD를 발병하려면 해당 유전자가 열성 동형접합 상태여야 합니다. 그림 1은 Parkin 단백질의 다양한 구조 및 변이를 보여줍니다. 왼쪽 항목은 유비퀴틴 결합 영역(UBL), 그 다음 링커 영역(Linker), 링 핑거 도메인 0(RING0), 전형적인 RBR 구조(RING1-IBR-RING2)를 나타내며, REP 구조는 풍부한 시스테인을 포함합니다.
정상적인 상태에서는 Parkin(PARK2)은 사이클린E 및 기타 단백질에 유비퀴틴을 결합하여 단백질 분해 효소가 이를 인식하고 분해하도록 유도합니다. 그러나 단백질 코딩 유전자의 돌연변이로 인해 단백질에 이상이 생기면, 유비퀴틴화 기능을 정상적으로 수행할 수 없게 되어 일부 사이클린 및 기타 기능성 단백질이 응집되게 됩니다. 또한, 세포 분열 조건에서는 비정상적인 증식을 유도하고, 분열 조건이 없는 신경세포에서는 세포자멸사를 유도할 수 있습니다(그림 3).
인간 조직에서의 PRKN 유전자 발현
1990년대에 파킨슨병의 첫 번째 병인 유전자가 확인된 이후, 파킨슨병의 발병 기전에서 유전적 영향력에 대한 중요성이 점점 더 부각되고 있습니다.
연구용으로 준비된 Cyagen 녹아웃 카탈로그 모델에서 더 많은 PD 관련 마우스 모델을 확인할 수 있습니다.
| 마우스 모델 | 상태 |
| Lrrk2 KO 마우스 | 동결 정자 |
| Pink1 KO 마우스 | 동결 정자 |
| Pink1 cKO 마우스 | 동결 정자 |
| Park7 (DJ-1) KO 마우스 | 동결 정자 |
| Park2 (PRKN) KO 마우스 | 동결 정자 |
| Park2 (PRKN) cKO 마우스 | 동결 정자 |
참고문헌
1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.
2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.
3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.
