대사 유전자 치료에서 재조합 아데노바이러스 유사 바이러스(rAAV)의 역할 확대
최근 몇 년간 유전자 치료는 많은 환자에게 회복 또는 치료의 희망을 제공하고 있습니다. 이는 희귀질환, 안과질환, 대사질환, 심혈관질환 및 신경질환 분야에서 강력한 응용 가능성을 보여주고 있습니다. 유전자 치료의 급속한 발전을 이끄는 주요 요인 중 하나는 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터 기술의 점차적인 완성도 향상입니다. AAV를 이용한 유전자 치료의 대사질환 분야에서의 응용에 대해 자세히 알아보시기 바랍니다.
전 세계적으로 대사질환 임상 시험에서 재조합 아데노-관련 바이러스 (rAAV) 약물의 적용은 주로 다음의 적응증에 집중되어 있으며, 표 1에 정리되어 있습니다. 연구소 외에도 이 분야에서 제품 개발을 진행하는 많은 기업들이 존재합니다 (표 1).
| 적응증 | 단계 | 약물 | 기업 |
| 페닐케톤뇨증 (PKU) | I/II | BMN 307 | Biomarin |
| I/II | CNSA-001 | PTC Therapeutics | |
| I | HMI-102 | Homology Medicines | |
| I/IIa | SYNB1618 | Synlogic | |
| 포엠프병 | I | AT845 | Astellas |
| I/II | SPK-3006 | Spark | |
| 다당류 저장 질환 II형 (MPS II) | I/II | RGX-121 | Regenxbio |
| 다당류 저장 질환 I형 (MPS I) | I/II | RGX-111 | Regenxbio |
| 윌슨병 | I/II | VTX-801 | Vivety |
| 크리글러-나자르 증후군 | I/II | GNT-0003 | Généthon |
| I/II | AT342 | Audentes | |
| 오르니틴 트랜스카바밀라제 (OTC) 결핍증 | I/II | DTX 301 | Ultragenyx |
| 파브리병 | I | 4D-310 | 4D Molecular |
| I/II | ST-920 | Sangamo |
페닐케톤뇨증 (PKU)
페닐케톤뇨증 (일반적으로 PKU로 알려짐)은 혈액 내 페닐알라닌 수치를 증가시키는 자가우성 열성 유전 질환입니다. PKU의 주요 증상은 아미노산 대사 이상으로, 유전성 대사질환 중 비교적 흔한 질환으로, 주로 페닐알라닌 하이드록실라제 (PHA) 유전자 결함에 의해 발생합니다. PHA 유전자 결함은 페닐알라닌이 티로신으로 전환되는 것을 방해하여, 페닐알라닌과 그 케토산이 축적되고 소변으로 배출되며, 이로 인해 날카로운 냄새가 발생합니다. 신생아의 경우 혈액 내 페닐알라닌의 축적이 뇌에 손상을 주고 신경발달 지연을 유발할 수 있습니다.
현재 전 세계 여러 기업과 연구소는 rAAV 벡터를 이용해 병원성 유전자를 개입하여 질환을 치료하려는 노력을 기울이고 있습니다. 그 중 미국에 상장된 Biomarin은 이러한 유전자 치료 접근법을 통해 PKU 치료에 선도적인 위치에 있습니다. 페닐케톤뇨증 치료를 위한 BMN 307 AAV 매개 유전자 치료제는 현재 I/II상 임상 시험 중입니다.
당질 저장 질환 (GSD)
당질 저장 질환 (GSD)은 당질 대사에서 효소 결함으로 인해 발생하는 선천성 유전 질환으로, 신체의 다양한 기관과 조직에 과도한 당질이 축적되는 특징을 보입니다. 주로 간과 근육에 영향을 미치며, GSD 유형 I은 포도당-6-인산효소 (G6Pase) 시스템 결함에 의해 발생합니다. GSD 유형 Ia는 포도당-6-인산효소를 코딩하는 G6PC 유전자 변이로 인해 발생합니다. GSD 유형 Ib는 포도당-6-인산 이동 결함으로도 알려져 있으며, SLC37A4 유전자 변이 및 코딩된 이동 효소에 의해 발생합니다. GSD 유형 II는 일반적으로 포엠프병으로 알려져 있으며, 산성 α-글루코시다제 (GAA) 유전자 변이로 인해 발생합니다.
대사질환 중 rAAV 매개 임상 시험의 수가 가장 많은 질환은 당질 저장 질환입니다. 전 세계적으로 당질 저장 질환에 대한 임상 시험은 총 10건이며, 그 이유는 병인 유전자가 명확하고 사망률 및 장애율이 높기 때문입니다.
다당류 저장 질환 (MPS)
다당류 저장 질환 (MPS)은 유전성 용해소체 저장 질환의 일종입니다. MPS 질환 환자에서는 특정 용해소체 효소의 결핍 또는 기능 장애로 인해 몸 안에 복잡한 당류 (다당류 또는 글리코사민글리칸)가 비정상적으로 축적됩니다. MPS는 총 7가지 유형이 있으며, 그 중 MPS II (즉, 헌터 증후군)가 흔하며 환자 수의 절반 이상을 차지합니다. MPS II의 증상에는 반복성 중이염, 간비대 및 비장비대, 정신지체가 포함됩니다.
다당류 저장 질환 유형 II (MPS II)
MPS II는 유일하게 X-연관 유전되는 다당류 저장 질환입니다. 이 복합 질환은 헤파란 및 데르마탄 설파트의 단계적 분해에 중요한 효소인 이드로나트 2-설파타제의 결핍으로 인해 발생합니다.
전 세계적으로 rAAV 매개 유전자 치료를 위한 MPS 임상 시험은 총 9건이며, 이 수치는 GSD에 이어 두 번째로 많습니다.
윌슨병
윌슨병은 간뇌경화증 또는 진행성 경화증으로도 알려져 있으며, 자가우성 열성 유전 질환입니다. ATP7B라는 유전자 변이가 윌슨병을 유발하며, 이러한 유전자 변이는 체내에서 과도한 구리를 제거하는 것을 방해합니다. 주요 증상은 간경변과 기저핵 손상이 주요 특징인 뇌 퇴행성 변화입니다.
전 세계적으로 윌슨병 치료를 위한 rAAV를 이용한 임상 시험은 현재 총 3건 진행 중입니다. 2021년 8월 12일, Vivet Therapeutics와 피제르사 Inc.는 미국 식품의약국 (FDA)이 윌슨병 치료를 위한 클리니컬 단계 유전자 치료제인 VTX-801에 빠른 승인 (Fast Track) 지정을 부여했다고 발표했습니다. VTX-801은 성인 윌슨병 환자에서 단일 정맥 주사 투여 후 안전성, 내약성 및 약리학적 활성을 평가할 예정입니다.
크리글러-나자르 증후군
크리글러-나자르 증후군은 간에서 비결합 빌리루빈의 글루쿠로니드화에 필요한 효소인 UDP-글루쿠로노실트라제의 부재 또는 활성 저하를 특징으로 하는 희귀한 자가우성 유전 질환입니다. 비결합 빌리루빈은 아동의 간과 비장에 축적되어 순환계로 들어가며, 이후 눈과 피부 등 다른 조직에 축적되어 발생합니다. 이로 인해 황달이 발생하고, 결국 신경 및 뇌 손상으로 이어집니다.
현재 크리글러-나자르 증후군에 대한 임상 시험은 총 2건 진행 중이며, Généthon의 GNT-0003과 Audentes의 AT342가 포함됩니다.
오르니틴 트랜스카바밀라제 (OTC) 결핍증
오르니틴 트랜스카바밀라제 (OTC) 결핍증은 완전하거나 부분적인 오르니틴 트랜스카바밀라제 (OTC) 효소 결핍을 특징으로 하는 희귀한 X-연관 유전 질환입니다. OTC는 몸에서 질소를 분해하고 제거하는 과정인 우레아 사이클에서 작용하는 6가지 효소 중 하나입니다. 오르니틴 트랜스카바밀라제 유전자 변이로 인해 효소 활성이 감소하거나 완전히 사라지며, 오르니틴과 카바모일 인산으로부터 시트룰린 생성이 차단되어 결국 혈액 내 암모니아 농도가 비정상적으로 증가하게 됩니다. 어린이의 사망률이 높으며, 정신질환 및 간 손상 등의 증상이 나타납니다.
현재 전 세계적으로 rAAV를 이용한 오르니틴 트랜스카바밀라제 (OTC) 결핍증 치료를 위한 임상 시험은 총 4건 진행 중입니다.
파브리병
파브리병은 앤더슨-파브리 증후군으로도 알려져 있으며, 희귀한 X-연관 열성 유전 질환입니다. 파브리병의 원인은 GLA 유전자 변이로 인해 알파-갈락토시다제 A (alpha-GalA) 결핍이 발생하기 때문입니다. α-GalA의 활성 부분 또는 완전한 상실은 이 효소의 대사 기질인 글로보트리아오실세라마이드 (GL-3 또는 Gb3) 및 관련 글리코세핑고리피드가 인체의 다양한 기관과 조직에 연쇄적으로 축적되게 하며, 이로 인해 일련의 장기 질환이 발생합니다.
현재 전 세계적으로 파브리병 치료를 위한 rAAV를 이용한 임상 시험은 총 5건 진행 중입니다. 미국 상장 기업인 Sangamo Therapeutics는 현재 I/II상 임상 시험을 진행 중입니다.
요약
다른 대사 유전 질환들 중에서도 rAAV 매개 유전자 치료를 이용한 임상 시험이 진행 중인 질환이 다수 존재합니다. 예를 들어, NaGlu라는 단백질의 결실로 인해 발생하는 치명적인 질환인 산필리포 B 증후군이 있으며, uniQure의 임상 시험은 성공적으로 III상에 진입했습니다.
또한, 대부분의 원시 AAV는 간에 높은 친화성을 가지므로, rAAV는 다양한 질환 치료를 위한 강력한 간 타겟팅 플랫폼을 제공합니다. 유전성 혈색소침착증 (HH)은 철분 과잉 증후군의 일반적인 유전 질환으로, 간, 심장, 췌장 등 다양한 기관에 철분이 축적되는 특징을 보입니다. 정맥 주사 후 rAAV5 또는 rAAV8 벡터가 목표 유전자 FIX를 운반하여 문맥 정맥을 통해 간에 도달하여 유전성 혈색소침착증 (HH) B 치료에 효과적으로 작용할 수 있다는 보고가 있습니다.
결국 rAAV 바이러스를 전달체로 사용한 유전자 치료는 대사질환에서 여러 가지 장점이 있으며 치료 효과를 발휘하고 있습니다. 기술이 정착됨에 따라 향후 더 많은 유전자 치료제가 시장에 승인될 것이며, 매년 더 많은 제품이 등장할 것으로 기대됩니다.
참고문헌
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3. Kattenhorn LM, Tipper CH, Stoica L, Geraghty DS, Wright TL, Clark KR, Wadsworth SC. Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Liver Disease. Hum Gene Ther. 2016 Dec;27(12):947-961. doi: 10.1089/hum.2016.160. PMID: 27897038; PMCID: PMC5177998.
