CEP290 유전자로 인한 희귀 질환
희귀 질환은 유럽 연합에서 일반 인구 2,000명 중 1명 미만에게 영향을 미치는 질환으로 정의됩니다. 현재 최대 7,000종의 희귀 질환이 존재하는 것으로 추정되며, 발병률이 낮음에도 불구하고 미국에서만 희귀 질환을 앓고 있는 사람의 총 수는 2,500만~3,000만 명으로 추산됩니다. 이러한 수치는 개별 질환은 드물 수 있지만 희귀 질환을 앓는 사람의 총 수는 많다는 것을 보여주며, 이는 희귀 질환 커뮤니티에 익숙하지 않은 사람들이 종종 오해하는 사실입니다.[1]
사이아젠은 희귀 질환 연구를 지원하며 Cep290 녹아웃 마우스를 비롯한 다양한 마우스/랫 모델을 제공합니다. 본 글은 CEP290 유전자와 관련된 희귀 질환에 초점을 맞추고 있으며, 관심 있는 연구자들이 과학 문헌과 지식을 기반으로 연구를 계속할 수 있도록 돕는 것을 목표로 합니다.
CEP290 유전자 개요
CEP290(Centrosomal Protein 290)은 단백질 코딩 유전자로, 섬모 조립 및 섬모 수송에 관여하는 중심소체 단백질을 암호화합니다.[2] 이 유전자는 13개의 추정 코일드코일 도메인, SMC 염색체 분리 ATPase와 상동성을 가진 영역, 6개의 KID 모티프, 3개의 트로포미오신 상동 도메인 및 ATP/GTP 결합 부위 모티프 A를 가진 단백질을 암호화합니다. 해당 단백질은 중심소체와 섬모에 위치하며 N-글리코실화, 티로신 황산화, 인산화, N-미리스토일화 및 아미드화 부위를 가지고 있습니다. 이 유전자의 돌연변이는 주버트 증후군 및 신소질증과 관련이 있으며, 이 단백질에 대한 항체의 존재는 여러 형태의 암과 관련이 있습니다.
그림 1. CEP290의 유전자 정보 및 서열 상동성 정렬[3]
(출처: Rare Diseases Data Center (RDDC))
CEP290 유전자와 관련된 희귀 질환
레버 선천성 흑내장 (LCA)
레버 선천성 흑내장(LCA)은 유전성 소아 실명의 가장 흔한 원인으로, 전 세계적으로 어린이 10만 명당 약 3명이 이 질환의 영향을 받습니다.[4]
LCA의 증상은 생후 첫 해 내에 나타나며, 종종 심각한 시력 상실과 잠재적 실명을 유발합니다.
주요 증상은 다음과 같습니다:
- 심각한 시력 상실
- 빠른 불수의적 안구 운동
- 광수용체 세포(빛을 받아들이고 시각을 담당하는 안구 세포)의 손실로 인한 측정 가능한 망막전위도 활동 부재
가장 흔한 형태인 LCA10은 전체 LCA 환자의 약 20~30%를 차지합니다. LCA10은 CEP290 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 현재 LCA10에 대한 사용 가능한 치료 옵션은 없습니다.
그림 2: LCA10 발병을 유발하는 CEP290 유전자 돌연변이 유형[5]
(출처: Rare Diseases Data Center (RDDC))
LCA의 치료 가능성
2019년 Maeder와 동료들은 LCA10의 가장 흔한 원인인 CEP290의 IVS26 돌연변이로 인한 비정상 스플라이스 공여 부위를 제거하여 정상 CEP290 발현을 회복시키도록 설계된 실험적 유전자 편집 의약품 EDIT-101을 개발했습니다. 연구진은 인간 CEP290 IVS26 녹인 마우스 모델에 망막하로 EDIT-101을 전달하면 빠르고 지속적인 CEP290 유전자 편집이 이루어진다는 것을 확인했습니다. 또한 비인간 영장류 모델에서도 목표 치료 역치를 충족하는 수준의 효과적인 유전자 편집이 이루어짐을 입증했습니다.[6]
그림 3. 유전자 편집 의약품 확장 파이프라인 - EDIT-101 (출처: Editas Medicine)
EDIT-101의 예비 임상 결과는 우수한 안전성 프로필과 고무적인 임상 효과 신호를 보여주었습니다. Editas는 2022년 상반기에 소아 중간 용량 코호트의 투여를 완료할 계획이며, 올해 소아 고용량 코호트의 투여를 시작할 예정입니다.
어떤 경우든 유전자 치료는 희귀 유전 질환에 대한 희망을 가져다 주며, 향후 EDIT-101의 성과를 기대해 볼 수 있습니다.
주버트 증후군 (JBTS)
주버트 증후군은 신경 발달 장애로, 중뇌와 후뇌의 기형으로 인해 축상 MRI에서 뇌간과 소뇌의 병리학적인 '어금니' 모양이 나타나는 것이 특징입니다.
주요 임상 증상으로는 저긴장증, 빈호흡/무호흡, 운동실조, 안구 운동 실행증 및 다양한 정도의 발달 지연이 있습니다. 또한 일부 환자는 망막 이영양증, 맥락망막 결손, 간신 섬유낭포성 질환 및 다지증을 동반하기도 합니다.
그림 4. 주버트 증후군의 임상 특징 (출처: Medlink)
주버트 증후군의 치료 가능성
현재 주버트 증후군에 대한 정밀 치료는 연구 단계(임상 시험)로만 제공되고 있습니다. 유전자 치료는 인간에서 발현 벡터를 직접 망막에 주입하여 특정 유형의 망막 이영양증의 시각 기능을 개선하는 데 사용되었습니다. 향후 임상 시험에는 레버 선천성 흑내장과 주버트 증후군의 주요 원인인 CEP290 유전자가 포함될 가능성이 높습니다. 대안으로 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 비정상 스플라이싱을 차단하거나 유해 변이가 있는 엑손을 스킵시켜 유전자 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 치료법은 아직 주버트 증후군에 대한 초기 개발 단계에 있지만, 척수성 근위축증(SMA) 등 다른 질환에서는 이미 인간에게 사용되고 있습니다. 주버트 증후군에서 손상된 특정 경로를 표적으로 하는 미래의 약물이 유익할 수 있지만, 이 연구 역시 초기 단계에 있습니다.
Cyagen이 제공하는 연구 지원
지난 1년간 사이아젠은 희귀 질환 연구 커뮤니티를 지원하기 위한 교육 자원과 프로그램 개발에 집중했습니다. 희귀 질환 연구를 위한 정밀 동물 모델의 R&D를 지원하기 위해 2021년 1분기에 희귀 질환 모델 협력 프로그램을 시작했습니다. 이 프로그램을 통해 연구 분야 발전에 필요한 차세대 동물 모델에 대한 아이디어를 가진 희귀 질환 연구자 커뮤니티를 구축하는 것을 목표로 합니다.
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 KO부터 인간화 마우스까지 유전자 및 제품 모델명 검색만으로 원하는 모델을 쉽게 찾을 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스인지 정자 상태인지, 실시간 재고 상황, 검증 데이터, 상세 설명 등을 직관적으로 확인하고 바로 주문할 수 있습니다. 당사 내부 제품 관리 시스템과 연동되어 실시간으로 업데이트되며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스가 등록되어 있어 연구자들에게 매우 편리한 원스톱 솔루션을 제공합니다.
참고 문헌:
[1] FAQs About Rare Diseases https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/pages/31/faqs-about-rare-diseases
[2] Coppieters F, Lefever S, Leroy BP, De Baere E. CEP290, a gene with many faces: mutation overview and presentation of CEP290base. Hum Mutat. 2010 Oct;31(10):1097-108. doi: 10.1002/humu.21337. PMID: 20690115.
[3] Gene information and sequence homology alignment of CEP290 https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=2VRlB2
[4] den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML, Voesenek KE, Zonneveld MN, Strom TM, Meitinger T, Brunner HG, Hoyng CB, van den Born LI, Rohrschneider K, Cremers FP. Mutations in the CEP290 (NPHP6) gene are a frequent cause of Leber congenital amaurosis. Am J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):556-61. doi: 10.1086/507318. Epub 2006 Jul 11. PMID: 16909394; PMCID: PMC1559533.
[5] CEP290 gene mutation types resulting in onset of LCA10 https://rddc.tsinghua-gd.org/details/disease?disease=x0kljG
[6] Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, Baral R, Barrera LA, Bounoutas GS, Bumcrot D, Chao H, Ciulla DM, DaSilva JA, Dass A, Dhanapal V, Fennell TJ, Friedland AE, Giannoukos G, Gloskowski SW, Glucksmann A, Gotta GM, Jayaram H, Haskett SJ, Hopkins B, Horng JE, Joshi S, Marco E, Mepani R, Reyon D, Ta T, Tabbaa DG, Samuelsson SJ, Shen S, Skor MN, Stetkiewicz P, Wang T, Yudkoff C, Myer VE, Albright CF, Jiang H. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amau
