세상은 내 눈에 조금씩 사라진다

Cyagen Technical Content Team | July 13, 2022

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https://www.cyagen.kr/community/technical-bulletin/rare-diseases-hereditary-retinitis-pigmentosa.html

콘텐츠

01 우리 주변의 RP 환자 02 질병개요약 03 역학(epidemiology) 04 병의 경과 연구 05 진단 방법 06 RDDC는 RP 등 희귀병 연구에 도움을 준다 07 안과 유전자 치료 CRO 개발 가속화 08 참고 문헌 및 인용 사진 출처

우리 주변의 RP 환자

2022년 3월 4일 베이징 겨울패럴림픽이 국립경기장에서 성황리에 열렸다. 개막식에서는 파란 망사 드레스에 크리스탈 크라운, 눈꽃 귀걸이를 한 왕춘옌(王春焱)이 날렵한 얼음 요정처럼 무대 중앙에서 겨울 패럴림픽 주제가 '아름다운 얼음과 눈에서'를 맑고 은은한 노랫소리로 불렀다. 겉모습만 보면 팔다리가 멀쩡하고 눈이 반짝반짝 빛나는 소녀가 장애인이라고는 아무도 생각하지 못한다.

그는 희귀병인 망막색소변성증(retinitis pigmentosa, RP)을 앓고 있다. 네 살 때 확진 판정을 받은 뒤 그의 눈앞의 세계는 돌이킬 수 없는 상황으로 흐려졌다. 결국 그의 눈 밑에는 희미한 빛만 남았다. 왕춘옌(王春焱)과 같은 RP를 앓고 있는 사람은 도쿄 패럴림픽 수영 챔피언 차이리웬(蔡丽雯)도 있다.

이 병은 유전자 돌연변이로 인한 것으로, 처음에는 야맹증으로 시작되었고, 이어 성적 시야가 줄어들고 시력이 나빠져 시력을 잃을 때까지 계속된다. 현재 아직 효과적인 치료법이 없다.

그림 1. 왕춘옌(王春焱, 왼쪽), 차이리원(蔡丽雯,오른쪽)

질병개요약

망막 색소변성은 색소성 망막염이라고도 불리며 실명을 일으킬 수 있는 진행성 망막 질환이다.

전 세계 유병률은 약 1:4000이며 예루살렘 지역에서 비증후군성 RP의 유병률은 1:2086으로 미국과 유럽 인구의 약 2.5배입니다. 중국에서는 약 1:1000의 유병률을 보였고, 중국 북방에서는 노인 1:1000의 유병률을 보였다.

RP는 증후군형과 비증후군형으로 나눌 수 있다.

증후형 병변은 여러 기관에 걸쳐 약 30종의 RP 관련 증후군, Usher증후군(RP에 청력결함을 동반함), Bardet-Biedl증후군, (RP는 비만, 인지기능 장애, 다지 기형, 성선 기능 저하, 신장 기능 부전 등을 동반한다), 대사성 질환(메틸말론산혈증(methylmalonicaciduria)과 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia), 무β지단백혈증, Bietti결정양 망막색소(crystalline degeneration of retina)상피변성, 시스틴축적병(cystine storage disease)등) 및 강직성근 영양실조(Tonic muscular dystrophy), Hallvorden-Spatz증후군 등의 신경계 질환.

비증후군형은 눈에만 무리가 가고 전체 증례의 70~80%를 차지한다.흔히 야맹, 실명, 망막색소침착, 백내장 등의 임상증상으로 나타난다.

역학(epidemiology)

RP는 높은 유전적 이질성을 갖고 있으며 유전 패턴은 상염색체우성유전(dominant heredity) (ADRP), 상염색체 열성유전(Recessive inheritance)(ARRP), X연쇄유전(XLRP), 이중유전패턴, 미토콘드리아패턴 등이다. 이 중 상염색체 우성유전이 30~40%, 상염색체 열성유전이 50~60%, X연쇄유전이 5~15%를 차지한다. 비증후군형 중 ADRP는 보통 가장 경미한 유형으로 평균 발병 연령은 20~30세이며, 일부는 50세 이후에 발병하므로 발병 경미하고 나이가 많은 환자에게 ADRP를 의심해야 한다. ARRP는 흔히 청소년기에 발병하며 병세가 비교적 무겁지만 XLRP 환자보다 가볍다. XLRP 환자는 모두 남성이다. 격세대로 전달된다.세대별로 XLRP 환자는 모두 남성이다. 남성에서 남성으로의 전달은 없다. 환자의 어머니와 딸은 모두 보균자로 발병하지 않다. 환자의 발병은 비교적 빠른다. 보통 10세 이내에 증상이 나타나며 진행이 빠릅니다. 병세가 심각하고 종종 고도근시를 합병한다.

병의 경과 연구

RP 초기에는 주로 경증 야맹증을 앓는데 이 증상은 수년 동안 지속될 것으로 보인다. 환자는 어두운 빛 아래에서는 주변 시야 결함의 증상이 있을 수 있으나 정상조명 아래에서는 경미하거나 없을 수 있어 초기 환자는 정상적인 생활습관을 갖고 있어 안정적인 상태여서 정확한 RP 진단이 어렵다. 초기 안저영상검사에서 골세포양 색소침착물이 발견되지 않았고 망막혈관이 좁고 뚜렷하지 않아 시신경 원판(optic disc)이 정상이었다(그림2).

그림 2. 초기 RP환자의 안저영상

RP 중기 단계에서는 환자의 야맹증이 심해져 어두운 환경에서 제대로 이동하지 못한다. 빛이 좋은 환경에서도 주변 시야의 결함 증상과 함께 색각에 이상이 생겨 환자의 일상생활에 지장을 받아 망막에 황반부종이 생기거나 가벼운 중앙 움푹 패일 수 있다. 중기의 안저영상검사에서 골세포양 색소침착(pigmentation), 망막혈관협착이 뚜렷하게 나타났다(그림3).

그림 3. 중기 RP환자의 안저영상

RP 말기 단계에서는 주변 시력의 상실로 관상 시야(Tubular vision)가 나타나 시물 능력이 크게 저하되어 환자의 자체이동에 지장을 준다. 주위의 남은 시야가 좁아 시물이 어려우니 돋보기 보조가 필요하고 빛을 강하게 두려워해야 한다. 말기 안저영상검사에서 광범위한 골세포양 색소침착이 나타났고 황반영역까지 도달해 시신경 원판(optic disc) 왁스질이 창백하고 망막 혈관이 좁아진 것이 뚜렷했다. 형광체 형광혈관조영술(fluorescein angiography)에서 주변과 중앙 오목부의 맥락막 망막 위축이 검출됐다 (그림 4).

그림 4. 말기 RP 환자의 안저 영상

진단 방법

1. 암순응과 색각 검사

비정상적인 암순응 임계값은 RP의 또 다른 특징이다.이는 간상 세포(rod cell)의 감도 저하와 감도 회복 시간이 길어지면서 간상 세포(rod cell)의 역치가 증가했기 때문이다. 병의 초기에는 색각은 정상일 수 있지만, 병의 말기에는 색각 장애, 특히 청색-황색 색각 장애가 발생할 수 있다.

2. 시야 검사

RP의 특징 중 하나는 시야가 서서히 결손되는 것이다. 이러한 시야 손실은 높은 양측 대칭성을 가지며, 일반적으로 중주부 영역의 고립성 암점에서 시작하여 점차 응집하여 부분 또는 완전한 고리 암점을 형성한다. 질병이 진행됨에 따라, 고리 모양의 암점은 안팎으로 뻗어 나간다.(안쪽으로의 연장이 완만한다). 고리형 암점 외에 고리형 암점 없이 나타나는 동심성 시야 손실과 망막 위에서 망막 아래로 호가 진행되는 시야 결손도 보고되고 있다. 동적 시야 검사는 주변 시야 손실을 평가하는 데 최적이며, 중앙 시야 손실의 진행은 정적 시야 검사를 사용한다.

3. 망막전류도(그림5)

망막전류도(ectroretinogram, ERG) 이상은 초기에 발생하며 암시 ERG(시원추, 간상 세포rod cell 혼합반응)는 a파가 정상치보다 낮음을 나타낸다. 전 시야 ERC 검사에서 암순응(Dark adaptation) 다크 섬광에 대한 간상 세포(rod cell)의 응답 지연, 약화 또는 소실한다. 질환이 진행됨에 따라 시야가 남아 있음에도 불구하고 전체 시야 ERG는 기록되지 않을 수 있다.

그림 5 건강한 개체와 3명의 초기 RP환자의 ERG반응, 유전방식은 각각 상염색체 우성, 상염색체 열성 또는 X연쇄 성상

4. 안저촬영

전통적인 안저촬영은 1차검사에서 30~50도의 시야만을 포함하고 있어 매체혼탁과 동공확장부족 및 환자의 협응도에 제한을 받는다. 이때 초광각 안저 촬영을 선택해 한 번에 200도까지 망막 범위를 촬영할 수 있다. 그러나 이 기술은 화소 좋지 않은 단점이 있다. 또한 망막 앞의 구조(예: 속눈썹과 유리체 혼탁)가 더미 가장한 흔적(Visual artifact)을 만들어 진단을 방해할 수 있다. 현색 영상은 세 가지 특정 파장 레이저의 반사율를 이용하여 망막의 다양한 수준의 정보를 제공할 수 있다. RP환자의 경우 기존 안저촬영에 비해 현색 영상이 황반영역의 경계를 보다 완전하게 정의할 수 있다.

5. Optical CoherenceTomography(OCT)

RP에서 가장 빠른 조직병리학적 변화는 감광세포 외절(Photoreceptor extracellular ganglion) 단축이다.spectral-domain optical coherence tomographySD-OCT에서 외층 망막층의 문란로 반영한다. RP의 진행에 따라 Photoreceptor extracellular ganglion의 얇아지는 것은 외핵층의 두께 감소와 함께 말기에 Photoreceptor extracellular ganglion과 외핵층의 완전한 상실을 나타낸다.

RDDC는 RP 등 희귀병 연구에 도움을 준다

Cyagen은' 희귀병 유전자 디코딩 프로그램' 을 시작하며, AI를 통한 희귀질환 진료 호소에 적극 호응해 RDDC 구축을 돕고 희귀질환 병원성 유전자 데이터 보완에 힘쓰고 있다.

사용자가 RDDC에 접속하면 해당 희귀병에 대한 전반적인 정보를 알 수 있을 뿐만 아니라 각종 AI 도구를 이용하여 병원성 예측, 절개 부위(Splice site) 변경 예측 등 희귀병 진료 연구 및 치료 방안 개발에 박차를 가할 수 있다.

자세한 정보는 홈페이지(rddc.tsinghua-gd.org)에서 확인할 수 있다.

*성명: RDDC 데이터와 도구는 과학 연구용으로만 사용되며, 참고용으로만 제공되며, 의학적 진단과 평가의 최종 결론으로 사용할 수 없다.

안과 유전자 치료 CRO 개발 가속화

Cyagen는 안과유전자치료가 장기적으로 직면한 다각적인 어려움을 해결하기 위해 안과유전자치료 플랫폼을 적극적으로 배치하고, 고급 미세화 소동물 안과기기 설비와 베테랑 전문인력을 배치하여 고객에게 임상전에 표준화된 안과유전자치료연구 전반의 서비스를 제공하기 위해 노력하고 있다. 모든 노력으로 더 많은 유전자 치료법이 임상 실험에 들어가 선천적으로 실명한 사람들이 조속히 서광을 다시 볼 수 있도록 도와주기를 진심으로 바랍니다. 문의 사항이 있으시면 8620-31601779로 전화하시거나 [email protected]으로 이메일을 보내주시기 바랍니다.

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