파킨슨병 연구를 위한 인간화 SNCA 마우스 모델 사용
이번 호에서는 유전자 인간화된 SNCA 모델인 B6-hSNCA 마우스(제품 번호: C001427)를 소개합니다. 이 모델은 파킨슨병(PD) 및 루이 소체 치매(DLB)의 핵심 치료 타겟에 대한 신약 개발을 위한 차세대 인간화 마우스 모델을 제공합니다. 먼저 파킨슨병(PD)과 SNCA 유전자에 대해 알아보겠습니다.
파킨슨병 치매
루이 소체 치매는 두 가지 유형이 있습니다 — 루이 소체 치매와 파킨슨병 치매 — 이들은 뇌에서 동일한 기저 신경퇴행성 변화에 의해 발생합니다. 파킨슨병(PD)은 주로 중장년층 및 노년층에 영향을 주는 신경퇴행성 질환으로, 알츠하이머병(AD)에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 주요 특징은 도파민성 신경세포의 점진적 손실로, 떨림, 경직, 운동 장애 등의 증상을 유발합니다. 파킨슨병 재단에 따르면 전 세계적으로 1,000만 명 이상이 PD를 앓고 있으며, 향후 30년 내 발병률이 두 배로 증가할 것으로 예상됩니다.[1] PD는 임상적 증상, 병리학적 특징, 유전적 특성에서 이질성을 보이지만, 빠르게 진행되는 유형과 천천히 진행되는 유형으로 구분할 수 있습니다. 그러나 유형에 관계없이 현재까지 치료법이 없으며, 환자는 운동 및 비운동 증상을 개선하기 위한 증상 치료만을 받을 수 있습니다.[2]
파킨슨병(PD)의 유전적 메커니즘
파킨슨병(PD)은 200년 이상 임상적으로 인식되어 왔으며, 병리학적 기술은 100년 이상 전부터 존재하지만, 여전히 질병에 대한 포괄적인 이해를 위해서는 추가적인 탐구가 필요합니다. PD의 위험 요인에는 연령, 성별, 농약 노출, 뇌 외상, 가족력 등이 포함됩니다. 주요 병태생리적 메커니즘은 기저핵의 기능 장애로, 이는 운동의 시작과 원활한 수행에 중요한 역할을 하는 연결된 피질하핵 및 뇌간핵의 집합체입니다. 구체적으로, 중뇌의 도파민성 신경세포 손실은 측좌핵(경부핵과 구형체로 구성)으로의 신호 전달에 영향을 미쳐 중뇌의 발달 부족(하위 발달)을 초래합니다. 유전학적 관점에서, SNCA 유전자가 PD와 관련된 첫 번째 유전자로 발견된 이후, 지난 20년간 100개 이상의 유전자가 PD의 감수성과 명확한 연관성을 보였습니다.[4]
SNCA 유전자 변이와 파킨슨병
파킨슨병(PD)의 전형적인 임상적 표현은 특정 운동형태를 특징으로 하며, 루이 소체의 형성과 중뇌의 신경세포 손실을 포함합니다. 질병의 병리적 과정은 주로 중추신경계에서 루이 소체(LB)의 형성으로, 도파민성 신경세포의 점진적인 사멸과 손실로 이어집니다. 루이 소체는 주로 비가용성 응집체로 구성된 비정상적인 알파-시누클레인(α-syn)으로 이루어져 있습니다. 알파-시누클레인을 코딩하는 SNCA 유전자는 PD와 관련된 첫 번째 유전자로 발견되었으며, 질병의 핵심 병인 유전자 중 하나로 간주됩니다. SNCA 유전자 변이는 알파-시누클레인(α-syn)의 과발현을 유도하여 루이 소체의 형성을 초래할 수 있습니다. 이 병리학적 변화는 PD 환자의 중추 및 말초신경계에 널리 존재하며, 결국 질병의 발병으로 이어집니다.[6-7] 따라서 SNCA 유전자와 알파-시누클레인(α-syn)은 파킨슨병(PD) 치료의 효과적인 타겟으로 간주됩니다.
파킨슨병 치료를 위한 SNCA 타겟팅
알파-시누클레인(α-syn)은 전형적인 소분자 결합 틈이 없는 내재적으로 비정형 단백질이므로, 기존의 소분자 약물 치료는 큰 도전에 직면합니다. 새로운 치료 전략은 주로 알파-시누클레인의 과도한 형성 억제, 알파-시누클레인 분해, 또는 응집 방지에 초점을 맞추어 루이 소체(LB) 형성을 막는 데 있습니다. 이러한 전략에는 SNCA 유전자 또는 SNCA mRNA를 타겟으로 하는 유전자 치료, 리보나제를 타겟으로 하는 치머리카(RIBOTACs), 소형 핵산 약물(예: ASOs, siRNAs, miRNAs), 단백질을 타겟으로 하는 항체 약물 등이 포함됩니다.[8-12] 어떤 접근 방식이든, 인간 유전자 또는 단백질에 정밀하게 타겟팅하는 것이 필요합니다. 따라서 SNCA 유전자를 타겟으로 하는 치료제 개발을 위한 전임상 모델로 인간화된 SNCA 유전자를 발현하는 모델은 필수적입니다. 이러한 모델의 개발과 응용은 파킨슨병 치료 연구에 새로운 가능성을 제공합니다.
SNCA 타겟 치료제를 위한 마우스 모델
2022년, Ionis Pharmaceuticals는 ION464라는 이름의 SNCA 타겟 항의사 올리고뉴클레오티드(ASO) 치료제를 개발하여 1상 임상시험에 진입하는 승인을 받았습니다.[13] 전임상 연구에서는 인간의 정상형(SNCA-PAC) 유전자를 발현하는 야생형(WT) SNCA-PAC 마우스를 사용하여 약물이 알파-시누클레인(α-syn) 형성에 미치는 억제 효과를 검증했습니다. 그 결과, ION464는 알파-시누클레인 생성을 억제하고, 독성 알파-시누클레인 섬유 노출 후 신경세포 사멸을 예방하며, 병리학적 형질과 운동 장애를 완화하는 것으로 나타났습니다.[14] 또한, Thy1-SNCA 마우스, TH-SNCA-140 m 마우스, α-syn A53T 마우스와 같은 인간 정상형 또는 변이형 SNCA 유전자를 발현하는 다양한 마우스 모델도, 중추신경계 내 알파-시누클레인 형성에 대한 SNCA 타겟 ASO 및 기타 소형 핵산 약물의 억제 효과를 평가하는 데 사용되었습니다.[15-18]
인간화된 SNCA 유전자 모델: B6-hSNCA 마우스
파킨슨병 신규 치료제에 대한 긴급한 수요를 충족하기 위해, Cyagen은 전임상 연구를 위한 다양한 전유전자, 점변이, 인간화된 마우스 및 쥐 모델을 제공할 수 있으며, 특히 SNCA 타겟 유전자 치료 또는 소형 핵산 약물 분야에서 유용합니다. 이 중에서 B6-hSNCA 마우스(제품 코드: C001418)는 유전자 편집 기술을 통해 마우스 Snca 유전자를 인간 SNCA 유전자로 정밀하게 치환하여 생성된 인간화 마우스 모델로, 내재된 마우스 Snca 유전자가 발현되지 않고 인간 SNCA 유전자가 성공적으로 발현됩니다. 또한, 이 모델을 기반으로 흔한 병인적 점변이를 가진 인간화 모델을 구축할 수 있어, 타겟 유전자 편집, ASOs, siRNAs, miRNAs와 같은 새로운 치료 전략의 요구를 충족시킬 수 있습니다.
결론
B6-hSNCA 마우스 모델(제품 코드: C001427)은 내재된 마우스 Snca 유전자가 발현되지 않고 인간 SNCA 유전자가 효과적으로 발현될 수 있습니다. 뇌와 비장 모두에서 인간 유전자의 발현이 두드러집니다. 따라서 B6-hTARDBP 마우스 모델은 파킨슨병(PD) 및 루이 소체 치매(DLB)와 같은 SNCA 유전자 관련 신경퇴행성 질환 연구에 활용될 수 있습니다. 또한, Cyagen은 이 모델을 기반으로 인기 있는 점변이를 가진 질병 모델을 제공하며, 다양한 점변이에 따라 맞춤형 서비스를 제공하여 관련 약물 스크리닝 및 약리학 연구의 광범위한 개발 요구를 충족시킬 수 있습니다.
일반적으로 인기 있는 인간화 모델 — 전유전자(Tg) 마우스, 코딩 서열(CDS), 단일 엑손 인간화 마우스 — 는 마우스 게놈에 완전한 인간 유전자 통합을 달성하지 못하고 있습니다. 질병 메커니즘과 약물 개발을 진전시키기 위해서는 전체 길이의 유전자 DNA 인간화 마우스의 필요성이 절실합니다. 이러한 모델은 마우스 모델에서 인간 유전자 발현 패턴, 조절 및 기능적 특성을 충실하게 재현할 수 있습니다.
Cyagen은 현재 HUGO-GT™(유전자 치료를 위한 인간화 유전자 동종유전자) 프로그램을 통해 세계 최초로 전체 길이의 유전자 서열 인간화 마우스 모델을 개발했습니다. 저희는 독자적인 TurboKnockout-Pro 기술을 활용하여 표적 마우스 내재 유전자를 정밀하게 치환함으로써, 인간 유전자 발현 패턴, 조절, 기능적 특성 및 더 넓은 범위의 개입 타겟을 마우스 모델에서 보다 정확히 재현하는 것을 목표로 하고 있습니다. 현재 우리는 프론트오텐트럴 치매(FTD), 척수 근위축성 측삭 경화증(SMA), 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 및 희귀 질환 연구를 위해 HUGO-GT 마우스 모델을 구축하고 있습니다.
참고문헌
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