모델 SYNGAP1 헤플로인서피시언시를 통한 MRD5 이해

SYNGAP1 유전자 개요

SYNGAP1(Synaptic Ras GTPase Activating Protein 1)은 단백질 코딩 유전자입니다. SYNGAP1 유전자는 염색체 6에 위치하며, SynGAP 단백질을 생성하는 데 책임이 있습니다. 이 단백질은 뉴런이 서로 소통하는 시냅스에서 조절자 역할을 합니다. SYNGAP1 유전자의 변이로 인해 SynGAP 단백질이 충분히 생성되지 않습니다. SynGAP 단백질이 적절한 양이 없으면 시냅스의 흥분성이 증가하여 뉴런 간의 효과적인 소통이 어려워지며, 이는 SYNGAP1 변이 환자에서 관찰되는 많은 신경학적 문제의 원인이 됩니다.

SYNGAP1 유전자와 관련된 희귀 질환

자가 우성 비증후군 지적장애 5형(MRD5)

MRD5(Mental Retardation, autosomal Dominant 5)는 희귀 비증후군 지적장애로 분류됩니다. MRD5는 주로 중추신경계에 영향을 주는 SYNGAP1 유전자 변이로 인해 발생하는 질환입니다. 중등도에서 중증의 지적장애가 특징이며, 일반적으로 생후 초기 몇 년 내에 나타납니다. 일부 환자는 간질과/또는 자폐 스펙트럼 장애를 동반할 수 있습니다. 보고된 대부분의 사례는 de novo 변이에 기인하지만, 자가 우성 방식으로 미래 세대에 전달될 수 있습니다. 치료는 각 환자에서 나타나는 증상에 따라 결정됩니다.^[1][2][3]

MRD5의 분자 유전학

SYNGAP1 유전자의 기능 상실 변이로 인해 헤폴로인서피시언시(하프로인서피시언시)가 발생하며, 이는 전두엽 글루타메이트성 뉴런의 발달에 손상을 줄 가능성이 있습니다. 대부분의 변이는 단백질 절단(무의미, 프레임 시프트, 스플라이싱 변이)을 유도하지만, 일부 비정상 아미노산 치환 변이도 보고되었습니다. 현재까지 보고된 변이들은 다음과 같습니다:

• c.412A>T (p.Lys138*),
• c.1735C>T (p.Arg579*) 및 c.2438delT (p.Leu813Argfs*23) ^[4],
• c.501-1G>A, c.2294+1G>A (외현자 13의 스플라이싱 생략 및 조기 종결 Glu706LeufsTer38 유도),
• c.1084T>C (p.Trp362Arg),
• c.1685C>T (p.Pro562Leu), ^[5]
• c.2212_2213del (p.Ser738*) (저자들에 따르면 질병 유발 가능성이 있음)^[6],
• Trp267* 및 Arg143* ^[7]
• c.348C>A (p.Y116*) ^[8]

전체 유전자 삭제 사례도 언급되었습니다.^[9] 실제로 MRD5는 6p21.3 미세삭제(여러 유전자, 포함 SYNGAP1)와 임상적으로 겹칠 수 있으며, 이는 유전자 손실이 헤폴로인서피시언시의 원인으로 기대될 수 있음을 확인합니다. SYNGAP1과 여러 유전자를 포함하는 삭제를 가진 환자도 자폐 스펙트럼 장애를 보일 수 있습니다.^[10]

그림 2. SYNGAP1 헤폴로인서피시언시 환자의 얼굴 사진. 환자 1(7세 3개월, a), 환자 2(8세 2개월, b), 환자 3(7세 9개월, c), 환자 4(3세 2개월, d), 환자 5(8세 4개월, e), 환자 6(12세 10개월, f), 환자 7(5세 7개월, g), 환자 8(8세 7개월, h), 환자 9와 10(8세 3개월, i와 j). 가장 흔한 공통적인 얼굴 특징은 약간 아래로 기울어진 알맹이 모양의 눈꺼풀 간격입니다. 환자 5(e)를 제외한 다른 환자들은 약간의 근이영양성 외형을 보이며, 입이 벌어지고 상대적으로 뚜렷한 아래턱이 특징입니다. 환자 1(a), 3(c), 4(d), 6(f), 7(g), 9(i) 및 10(j)는 비교적 긴 코를 보이며, 환자 2(b), 4(d), 5(e), 6(f), 7(g), 8(h)는 튀어나온 귀lobe를 가진 비교적 긴 귀를 가지고 있습니다. 환자 1(a), 6(f), 9(i), 10(j)는 비교적 깊이 있는 눈을 가지고 있으며, 환자 8(h)는 일부 안검하수 증상을 보입니다. 환자 6(f)는 외상으로 인해 중심 치아가 부족합니다. 본 시리즈에서 유전자 전체 삭제를 가진 환자 7(g)는 다른 환자들과 외형에서 크게 차이가 없다고 판단합니다.^[9]

오르파네틱 데이터베이스의 자료에 따르면, 현재 MRD5에 대한 임상 시험은 없으며, 26개의 연구 프로젝트가 진행 중입니다.

기타 관련 질환

• 근육진전-비정상성 발작성 간질
• 비특이적 조기 발병 간질성 뇌병증
• SYNGAP1 관련 발달 및 간질성 뇌병증

SYNGAP1 유전자 변이에서 흔히 관찰되는 증상

• 지적장애(경도에서 중증까지)
• 저근육 긴장도(저근육 톤)
• 전반적인 발달 지연
• 간질(미세한 눈꺼풀 떨림, 짧은 경련, 빈번한 시선 고정 발작 및 떨어지는 발작 포함)
• 감각 처리 장애
• 대근육 및 소근육 운동 능력 지연
• 운동 조절 장애(Dyspraxia)
• 언어 지연/아프락시아(경도에서 중증까지)
• 자폐 스펙트럼 장애
• 수면 및 행동 장애
• 시각 이상

참고문헌

1. Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J, Patry L, Dobrzeniecka S, Rochefort D, Neugnot-Cerioli M, Lacaille JC, Niu Z, Eng CM, Yang Y, Palardy S, Belhumeur C, Rouleau GA, Tommerup N, Immken L, Beauchamp MH, Patel GS, Majewski J, Tarnopolsky MA, Scheffzek K, Hjalgrim H, Michaud JL, Di Cristo G. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haploinsufficiency. Hum Mutat. 2013 Feb;34(2):385-94. doi: 10.1002/humu.22248. Epub 2012 Dec 12. PMID: 23161826.
2. Hamdan FF, Daoud H, Piton A, Gauthier J, Dobrzeniecka S, Krebs MO, Joober R, Lacaille JC, Nadeau A, Milunsky JM, Wang Z, Carmant L, Mottron L, Beauchamp MH, Rouleau GA, Michaud JL. De novo SYNGAP1 mutations in nonsyndromic intellectual disability and autism. Biol Psychiatry. 2011 May 1;69(9):898-901. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.11.015. Epub 2011 Jan 15. PMID: 21237447.
3. Hamdan FF, Gauthier J, Spiegelman D, Noreau A, Yang Y, Pellerin S, Dobrzeniecka S, Côté M, Perreau-Linck E, Carmant L, D'Anjou G, Fombonne E, Addington AM, Rapoport JL, Delisi LE, Krebs MO, Mouaffak F, Joober R, Mottron L, Drapeau P, Marineau C, Lafrenière RG, Lacaille JC, Rouleau GA, Michaud JL; Synapse to Disease Group. Mutations in SYNGAP1 in autosomal nonsyndromic mental retardation. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):599-605. doi: 10.1056/NEJMoa0805392. Erratum in: N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1814. Perreault-Linck, Elizabeth [corrected to Perreau-Linck, Elizabeth]. PMID: 19196676; PMCID: PMC2925262.
4. Hamdan FF, Gauthier J, Araki Y, Lin DT, Yoshizawa Y, Higashi K, Park AR, Spiegelman D, Dobrzeniecka S, Piton A, Tomitori H, Daoud H, Massicotte C, Henrion E, Diallo O; S2D Group, Shekarabi M, Marineau C, Shevell M, Maranda B, Mitchell G, Nadeau A, D'Anjou G, Vanasse M, Srour M, Lafrenière RG, Drapeau P, Lacaille JC, Kim E, Lee JR, Igarashi K, Huganir RL, Rouleau GA, Michaud JL. Excess of de novo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet. 2011 Mar 11;88(3):306-16. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.02.001. Epub 2011 Mar 3. Erratum in: Am J Hum Genet. 2011 Apr 8;88(4):516. PMID: 21376300; PMCID: PMC3059427.
5. Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J, Patry L, Dobrzeniecka S, Rochefort D, Neugnot-Cerioli M, Lacaille JC, Niu Z, Eng CM, Yang Y, Palardy S, Belhumeur C, Rouleau GA, Tommerup N, Immken L, Beauchamp MH, Patel GS, Majewski J, Tarnopolsky MA, Scheffzek K, Hjalgrim H, Michaud JL, Di Cristo G. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haploinsufficiency. Hum Mutat. 2013 Feb;34(2):385-94. doi: 10.1002/humu.22248. Epub 2012 Dec 12. PMID: 23161826.
6. Volk A, Conboy E, Wical B, Patterson M, Kirmani S. Whole-Exome Sequencing in the Clinic: Lessons from Six Consecutive Cases from the Clinician's Perspective. Mol Syndromol. 2015 Feb;6(1):23-31. doi: 10.1159/000371598. Epub 2015 Feb 3. PMID: 25852444; PMCID: PMC4369115.
7. Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, McMahon JM, O'Roak BJ, Cook J, Khan A, Dorschner MO, Weaver M, Calvert S, Malone S, Wallace G, Stanley T, Bye AM, Bleasel A, Howell KB, Kivity S, Mackay MT, Rodriguez-Casero V, Webster R, Korczyn A, Afawi Z, Zelnick N, Lerman-Sagie T, Lev D, Møller RS, Gill D, Andrade DM, Freeman JL, Sadleir LG, Shendure J, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):825-30. doi: 10.1038/ng.2646. Epub 2013 May 26. PMID: 23708187; PMCID: PMC3704157.
8. von Stülpnagel C, Funke C, Haberl C, Hörtnagel K, Jüngling J, Weber YG, Staudt M, Kluger G. SYNGAP1 Mutation in Focal and Generalized Epilepsy: A Literature Overview and A Case Report with Special Aspects of the EEG. Neuropediatrics. 2015 Aug;46(4):287-91. doi: 10.1055/s-0035-1554098. Epub 2015 Jun 25. PMID: 26110312.
9. Parker MJ, Fryer AE, Shears DJ, Lachlan KL, McKee SA, Magee AC, Mohammed S, Vasudevan PC, Park SM, Benoit V, Lederer D, Maystadt I, Study D, FitzPatrick DR. De novo, heterozygous, loss-of-function mutations in SYNGAP1 cause a syndromic form of intellectual disability. Am J Med Genet A. 2015 Oct;167A(10):2231-7. doi: 10.1002/ajmg.a.37189. Epub 2015 Jun 15. PMID: 26079862; PMCID: PMC4744742.
10. Cook EH Jr. De novo autosomal dominant mutation in SYNGAP1. Autism Res. 2011 Apr;4(2):155-6. doi: 10.1002/aur.198. PMID: 21480541.
11. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=101685