[Gene of the Week] 신경 퇴행성 질환의 병원성 유전자 - TARDBP
유전자 기본 정보
독자분께서 학술연구 통찰력을 유지하고, 과학연구 효율을 향상할 수 있도록 Cyagen 칼럼 Gene of the Week는 매주 인기 연구 분야의 한가지 유전자를 소개하여, 유전자 기본정보, 연구개황과 응용배경 등을 자세히 소개해 드리오니 많은 관심 부탁드립니다. 오늘의 주인공은 근위축성측삭경화증, 전두측두엽 치매 등 신경 퇴행성 질환의 유발 유전자인 TARDBP 입니다.
| Species | Human | Mouse | Rat |
|---|---|---|---|
| Chromosome | 1 | 4 | 5 |
| Full length (bp) | 17,875 | 14,834 | 10,144 |
| mRNA (nt) | 4,185 | 7,454 | 2,923 |
| Number of exons | 7 | 8 | 8 |
| Number of amino acids | 414 | 414 | 414 |
| Gene Family | PABPC4, PABPC1, PABPC1L, PABPC3, RBM45 | ||
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TARDBP 유전자 연구 상황
TARDBP 유전자가 코딩한 TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) 단백질은 DNA와 RNA 모두 결합할 수 있어 세포 내에서 RNA 전사, 선택적 스플라이싱과 mRNA 안정성 조절 측면에서 중요한 역할을 합니다. 사람들에게 알려진 것은 주로 해당 단백질의 집결과 유비퀴틴화로 형성된 단백질 봉입체가 근위축성측삭경화증 ALS(amyotrophic lateral sclerosis)와 전두측두엽 치매 FTLD(frontotemporal lobar degeneration) 환자의 손상 부위 세포 내에서 측정될 수 있기 때문입니다. 또한 약 1/3의 알츠하이머병 환자에게서도 TDP-43의 이상 변화가 측정됩니다. 현재 가족성 ALS 병례에서 이미 40여개 TARDBP의 돌연변이가 검증되었습니다.
그림 1. TDP-43 구조 및 질병 관련 돌연변이
왼쪽에서부터 오른쪽으로 볼 때, TARDBP는 101개 아미노산의 아미노 말단(NTD)이 있고, 그 다음은 2개의 RNA 식별 구역(RNA recognition motifs, RRM), 91개 아미노산의 RRM1과 74개 아미노산의 RRM2입니다. NTD 속에는 또 16개 아미노산 핵 위치 신호(NLS), 11개 아미노산의 핵 수송 신호 구역(NES)이 각기 한 개씩 있습니다. 마지막으로는 글리신이 풍부한 C 말단이며, 미토콘드리아 위치 구역(M1, M3과 M2)은 각자 다른 구역에 분산됩니다. 이외에 글리신이 풍부한 구역 내에는 글루타민산/아스파르트산이 풍부한 구역(Q/N)이 있습니다. 글리신이 풍부한 구역은 ALS 관련 돌연변이가 가장 빈번하게 발생하는 구역입니다. 각자 다른 색상의 돌연변이 정보는 다른 질병과 연관됨을 의미하는 바, sALS는 산발성 ALS 관련 돌연변이를 의미하고, fALS는 가족성 ALS 관련 돌연변이를 의미하며, FTLD는 전두측두엽 치매를 의미합니다. 아래쪽의 단백질 그림은 각기 TDP-43의 N 단말, 2개 RNA 식별 구역 및 C 단말의 3차원 구조를 나타냅니다. 정보 출처: https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025.
그림 2. TDP-43의 기능
TDP-43은 세포핵에서 mRNA 관련 과정에 참여합니다. 예를 들면 전사, 스플라이싱, RNA의 안정성 유지 및 miRNA와 lncRNA의 가공입니다. 그것의 주요 기능은 세포핵에서 완성되지만 세포핵과 세포질 사이에서 왕복하기도 합니다. 세포질에서 TDP-43은 스트레스 과립(stress particle)과 리보핵산단백질(RNP) 수송 과립의 형성 및 후자의 번역 등 과정에 참여합니다. 정보 출처: https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025.
TDP-43 상호작용 단백질 (RNA 결합 단백질 및 면역반응 관련)
| 구분 | 단백질명 | 개술 |
|---|---|---|
| RNA 결합단백질 | FUS | TDP-43은 FUS의 일부 아미노산과 상호작용한다. TDP-43의 ALS 관련 돌연변이는 FUS와의 상호작용을 강화한다. 이러한 상호작용을 방해하거나 차단하면 히스톤 탈아세틸화효소6(HDAC6) mRNA의 발현을 감소할 수 있다. |
| hnRNPA1 및 hnRNPA2/B1 | hnRNPs는 TDP-43의 C단말 구역과 상호작용하고, mRNA 스플라이싱과 TDP-43의 피드백 자동조절을 조절한다. | |
| TIA1 | TIA1는 응력 과립(SG)의 형성에 참여하고, 직접 또는 RNA 의존적 방식으로 SGs 중에서 TDP-43과의 결합에 참여한다. ALS에서 발견한 TIA1 돌연변이는 TDP-43과의 분리 경향을 증가하였고, SGs의 정상적인 해체 집성을 변화시켜 SGs 중 TDP-43의 축적을 촉진한다. | |
| RBM45 | RBM45는 ALS와 FTLD 환자의 봉입체에서 집결한다. RBM45와 TDP-43의 중합체는 세포질 내에서 공동 국소화(co-localization)가 존재한다. 아직까지 ALS 중 RBM45 돌연변이가 발생했다는 보도가 없다. 하지만 이미 존재하는 RBM45의 돌연변이는 TDP-43의 세포질 중합체를 초래해 미토콘드리아 기능에 손상을 준다. | |
| Ataxin-2 | Ataxin-2 중의 폴리글루타민이 반복적으로 증가하는 것은 ALS의 유전적 위험 요소이다. 22개 글루타민을 함유한 Ataxin-2는 정상적이지만 27-33 QS는 ALS 리스크를 증가시키고, 34 QS 이상 존재할 경우 척수소뇌실조증 2형(SCA2)과 연관된다. Ataxin-2는 TDP-43과 상호작용하고 RNA에 의존한다. ataxin-2 중의 폴리글루타민의 반복 증가도 ALS에서 발견되었으나, TDP-43의 분해와 인산화를 증가한다. | |
| Matrin3 | 공동 면역침강법(Co-IP) 결과, Matrin3은 TDP-43과 상호작용하고 RNA의 존재에 의존한다. Matrin3에 존재하는 S85C의 돌연변이는 TDP-43와의 상호작용을 강화한다. | |
| 면역반응 | p62 및 p65 (NFκB) | TDP-43은 NFκB과 상호작용하고, ALS 환자의 교질세포와 신경세포에서 NFκB의 보조 활성자로서 전염증성 사이토카인과 신경독성 매개물의 발생을 유도한다. |
TDP-43 상호작용 단백질 (열충격 반응 및 산화 스트레스 관련)
| 구분 | 단백질명 | 개술 |
|---|---|---|
| 열충격반응과 단백질 가수분해 | Hsp40 및 Hsp70 | Hsp40/Hsp70 공동 샤페론 체계는 TDP-43의 C단말 구역과 상호작용하고, 열충격이 유도한 TDP-43 집결을 억제한다. 열충격 단백질 DNAJ B2는 Hsp70과 연관되며, TDP-43의 가용성 상태 유지를 통해 제거를 조절한다. 효모 Hsp40 상동유전자 Sis1의 과발현은 효모 모델에서 TDP-43의 독성을 감소한다. |
| DNAJB1 및 DNAJB6, PDI | DNAJB1(Hsp40 단백질, 포유동물 Sis1 동족체)의 과도 발현은 TDP-43에 의해 매개되는 설치류 초급 피질신경원 독성을 감소한다. DNAJB6의 과발현은 열충격이 유도한 TDP-43 핵 집결의 형성을 억제한다. DNAJB6은 TDP-43의 무질서 C단말 구조와 상호작용하여 TDP-43의 집결을 조절하고, 기타 RNA 결합 파트너와의 상호작용에 영향을 준다. | |
| PDI | 분자 샤페론(molecular chaperone) PDI는 돌연변이체 TDP-43과 상호작용하고 척수신경원 세포에 공존한다. PDI는 TDP-43 중 이상 시스테인 결합을 막는데 참여할 수도 있다. | |
| Parkin | E3-유비퀴틴 연결효소 Parkin이 TDP-43을 유비퀴틴화하고 이와 함께 다단백질 복합물을 형성하며, TDP-43을 세포질 봉입체에 들어가도록 유도한다. | |
| Ubiquilin1 및 Ubiquilin2 | 유비퀴틴 단백질의 돌연변이는 프로테아좀과 자가포식 통로의 기형적 변화에 참여한다. Ubiquilin2는 TDP-43과 높은 친화도로 결합하고 신경원 세포 속에서의 폴리유비퀴틴 봉입체의 축적을 유도한다. | |
| Optineurin | Optineurin 돌연변이는 실명과 녹내장을 초래할 수 있다. 최근 optineurin은 ALS와 산발성 봉합체 근염의 TDP-43과 연관된다. | |
| 산화 스트레스 | SOD1 | ALS 관련 SOD1 돌연변이체는 TDP-43과 상호작용하여 세척제에 용해되지 않는 성분을 형성한다. 돌연변이체 SOD1과 TDP-43은 신경미세섬유 mRNA의 안정성을 협동 조절한다. |
| CHCHD10 | CHCHD10은 일종의 미토콘드리아 단백질로서 막간 간격의 연결부위에서 발견되며, 미토콘드리아 구조와 산화 인산화를 조절한다. TDP-43과 CHCHD10은 상호작용을 할 수 있고 또 이를 세포핵에 위치하도록 유도하며, CHCHD10의 돌연변이는 세포질에서의 TDP-43의 집결을 초래할 수 있다. |
ALS의 가족성 유전적 유전자 수량은 신경 퇴행성 질환 중에서 가장 많으므로 모델 종류 수량도 매우 많습니다. 하지만 유전자마다 돌연변이의 빈도수 또는 가족성 수량이 매우 적기에 Cyagen은 가장 흔한 SOD1, TDP-43 등에 대해 이미 상응하는 질환 모델을 개발하였고 또 ALS 기타 관련 유전자를 대상으로 한 모델도 지속적으로 개발 중에 있습니다.
ALS 관련 유전자 마우스 모델 목록
| Genes | Full name | NCBI ID | Status |
|---|---|---|---|
| Actb | Actin Beta | 11461 | Cryopreserved sperm |
| Atf4 | Activating Transcription Factor 4 | 11911 | Cryopreserved sperm |
| Bax | BCL2 Associated X, Apoptosis Regulator | 12028 | Cryopreserved sperm |
| Bcl2 | BCL2 Apoptosis Regulator | 12043 | Cryopreserved sperm |
| Casp3 | Caspase 3 | 12367 | Cryopreserved sperm |
| Cat | Catalase | 12359 | Cryopreserved sperm |
| Mapkl4 | Mitogen-Activated Protein Kinase 14 | 26416 | Cryopreserved sperm |
| Mtor | Mechanistic Target Of Rapamycin Kinase | 56717 | Cryopreserved sperm |
| Nos2 | Nitric Oxide Synthase 2 | 18126 | Cryopreserved sperm |
| Nrg1 | Neuregulin 1 | 211323 | Cryopreserved sperm |
| Prkn | Parkin RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase | 50873 | Cryopreserved sperm |
| Rac1 | Rac Family Small GTPase 1 | 19353 | Cryopreserved sperm |
| Sod1 | Superoxide Dismutase 1 | 20655 | Cryopreserved sperm |
| Sqstm1 | Sequestosome 1 | 18412 | Cryopreserved sperm |
| Tnf | Tumor Necrosis Factor | 21926 | Cryopreserved sperm |
| Tnfrsf1a | TNF Receptor Superfamily Member 1A | 21937 | Cryopreserved sperm |
| Tnfrsf1b | TNF Receptor Superfamily Member IB | 21938 | Cryopreserved sperm |
| Trp53 | Tumor Protein P53 | 22059 | Cryopreserved sperm |
| Tubb3 | Tubulin Beta 3 Class III | 22152 | Cryopreserved sperm |
| Xbp1 | X-Box Binding Protein 1 | 22433 | Cryopreserved sperm |
참고문헌
1. Prasad A, Bharathi V, Sivalingam V, Girdhar A, Patel BK. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2019 Feb 14;12:25. doi: 10.3389/fnmol.2019.00025. PMID: 30837838; PMCID: PMC6382748.
2. Kukreja L, Shahidehpour R, Kim G, Keegan J, Sadleir KR, Russell T, Csernansky J, Mesulam M, Vassar RJ, Wang L, Dong H, Geula C. Differential Neurotoxicity Related to Tetracycline Transactivator and TDP-43 Expression in Conditional TDP-43 Mouse Model of Frontotemporal Lobar Degeneration. J Neurosci. 2018 Jul 4;38(27):6045-6062. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1836-17.2018. Epub 2018 May 28. PMID: 29807909; PMCID: PMC6031584.
