MAPT를 표적으로 하는 약물 평가를 인간화 타우 모델을 활용하여 수행
기사 요약-Cyagen, 알츠하이머 연구를 위한 인간화 타우 마우스 모델 도입:
2024년 현재 알츠하이머 질환(AD) 치료제 개발은 여전히 도전 과제를 안고 있습니다. 최근의 실패 사례는 타우 단백질을 표적으로 하는 새로운 접근법의 필요성을 강조하고 있습니다. Cyagen의 독자적인 인간화 타우 마우스 모델(예: B6-htau, B6-htau*P301L/P301S)은 알츠하이머 질환의 병리 기전 연구 및 치료제 평가(예: siRNA, 유전자 편집)를 위한 도구를 제공합니다. 이러한 모델은 질환 관련 변이를 가진 인간 MAPT 유전자를 발현하며, 약물 개발의 돌파구를 가능하게 합니다. Cyagen은 또한 포괄적인 신경퇴행성 질환 CRO 서비스도 제공합니다. 알츠하이머 질환 및 기타 중추신경계 질환 연구를 위한 고도화된 플랫폼을 탐색하시기 바랍니다.
알츠하이머 치료제 개발의 과제
2024년, 알츠하이머 질환(AD) 치료제 개발은 여전히 매우 도전적입니다. 올해 초, 로슈는 AD 치료 개입에 대한 임상 결과가 불량하여 AC Immune에 항체 약물 2종을 반환하였습니다.[1] 바이오젠 또한 Aβ 단일클론 항체인 아두헬름(Aduhelm)의 개발 및 상용화를 중단하고, 타우 단백질을 표적으로 하는 항의사오리골뉴클레오티드(ASO) 및 저분자량 치료제에 집중하고 있습니다.[2] 최근, 제넨테크는 유씨비(UKB)가 개발한 타우 항체 약물 비프라네파브(Bepranemab)의 개발을 중단하고, 샹고모 테라퓨틱스와 협업하여 타우 단백질을 코딩하는 유전자 MAPT를 표적으로 하는 유전자 치료법을 탐색하고 있습니다.[3]
엘리 리릴리의 도나네맙(Donanemab) 승인에도 불구하고, 높은 비용과 제한된 효과로 인해 영국의 국립보건서비스(NHS)의 보험 적용 대상에서 제외되어 광범위한 상용화가 지연되고 있습니다.[4] 또한 애브비와 존슨앤존슨 같은 기업들도 일부 알츠하이머 질환 연구 프로젝트를 중단하였습니다.[5-6] 이러한 과제들은 알츠하이머 질환 치료제 개발을 위한 혁신적인 치료 접근법의 필요성을 강조하며, 특히 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 전이인자 수용체(TFRC) 항체 결합체, 타우 단백질 표적, 소형 RNA 및 유전자 편집 치료법과 같은 분야에 초점이 필요합니다.
1. 알츠하이머 질환의 병인 가설
알츠하이머 질환(AD)은 흔한 신경퇴행성 질환으로, 치매의 주요 원인 중 하나이며, 전 세계적으로 5,500만 명 이상이 영향을 받고 있으며, 연간 경제적 부담은 약 1조 달러에 달합니다.[8] AD의 증상은 기억력 저하, 인지 기능 저하, 행동 변화 등으로, 환자와 간병인 모두에게 심각한 영향을 미칩니다. 고령화 인구의 증가로 인해 AD의 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 전 세계 AD 환자 수는 2050년까지 약 1억 4,000만 명에 이를 것으로 예상됩니다.[9]
알츠하이머 질환의 치료 접근법
현재 승인된 알츠하이머 질환 치료제는 제한적이며, 주로 아세틸콜린에스터라제 억제제와 NMDA 수용체 차단제로 구성되며, 단기적인 인지 증상 완화에 그치며 질환 진행을 억제하지는 못합니다.[10] 알츠하이머 질환 병리학의 정확한 메커니즘은 여전히 명확하지 않지만, 아밀로이드-베타(Aβ) 연쇄 가설, 타우 가설, 아세틸콜린 가설 등 여러 주요 가설이 존재합니다. 또한, 금속 이온의 이상, 신경염증, 혈뇌장벽(BBB) 기능 저하, 감염성 요인, 면역계 기능 이상, 미토콘드리아 기능 이상 등 알츠하이머 질환의 원인에 기여할 수 있는 다양한 요인이 있습니다.[11]
2. 타우 단백질이 알츠하이머 질환 병리학에서의 역할
타우 가설은 타우 단백질이 알츠하이머 질환(AD) 진행에 핵심적인 역할을 한다고 제안합니다. 정상적인 상태에서는 타우 단백질은 뉴런 내 미세소관 구조를 안정화하지만, 알츠하이머 환자에서는 타우 단백질이 과도하게 인산화되어 불용성 신경섬유질 낭종(NFTs)을 형성하며, 세포 구조의 안정성을 해치고 세포 내 과정을 방해하며 신경퇴행성 손상을 가속화합니다. 이러한 NFTs는 점차 축적되어 세포 내 물질 운반과 신호 전달을 방해하며, 결국 신경세포 기능 장애와 세포 사멸로 이어집니다. 타우 병리학은 알츠하이머 질환에서 널리 퍼져 있으며, NFTs는 질환의 주요 특징 중 하나로 간주됩니다.[12-13] 타우 단백질은 아밀로이드-베타(Aβ) 단백질과도 상호작용하여 신경퇴행을 악화시킵니다. 타우 기능 이상은 전반적으로 "타우병(Tauopathies)"이라 불리는 다른 신경퇴행성 질환, 예를 들어 전두측 뇌변성(FTD) 및 진행성 초상핵성 파라레지아와 관련이 있습니다.
신경퇴행성 질환을 위한 타우 표적 치료 전략
현재 타우 단백질을 표적으로 하는 치료 전략은 타우 단백질의 과도한 인산화 억제, 타우 단백질의 응집 방지, 타우 단백질의 제거 촉진 등을 포함합니다.[11, 14] 여러 타우 표적 치료제가 현재 임상 개발 중이며, 성공 시 알츠하이머 질환 및 기타 타우병의 질환 진행을 지연시킬 수 있습니다.
3. Cyagen의 인간화 타우 마우스 모델
알츠하이머 질환과 타우병 연구를 촉진하기 위해, Cyagen은 인간 타우 단백질 코딩 유전자 MAPT 및 3' UTR을 현장에서 인간화한 여러 인간화 마우스 모델을 개발하였습니다.
주요 타우 마우스 모델 포함:
- B6-htau 마우스 (제품 코드: C001410): 야생형 인간 MAPT 및 타우 단백질을 발현합니다.
- B6-htau*P301L 마우스 (제품 코드: I001181): P301L 병적 변이를 보유합니다.
- B6-htau*P301S 마우스 (제품 코드: I001182): P301S 병적 변이를 보유합니다.
- B6-hTFRC 마우스 (제품 코드: I001189): 현장에서 인간화된 전이인자 수용체(hTFRC)를 보유하여 혈뇌장벽 관련 연구 및 개발(R&D)을 가능하게 합니다.
- B6-hTFRC/htau 마우스 (제품 코드: I001209): TFRC와 MAPT 인간화를 결합하여 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 타우 단백질 표적 치료제의 R&D를 가능하게 합니다.
응용 분야
이 인간화 타우 모델은 다음과 같은 목적에 적합합니다:
- 타우 단백질이 알츠하이머 질환 및 타우병 병리학에서 수행하는 역할을 연구하기 위해.
- MAPT 또는 타우 단백질을 표적으로 하는 소형 RNA, 유전자 편집 치료법, 항체, 저분자량 물질의 효능을 평가하기 위해.
모델 검증
- 인간 MAPT 유전자의 발현: 정량적 RT-PCR 분석을 통해 인간 MAPT 유전자의 상당한 발현이 확인되었으며, 내재된 마우스 Mapt 유전자는 검출되지 않았습니다.
- 인간 타우 단백질 이소형: 웨스턴 블롯 분석을 통해 B6-htau 마우스 뇌에서 여러 인간 타우 단백질 이소형이 검출되었습니다.
- siRNA 효능: 타겟된 siRNA는 B6-htau 마우스의 해마 및 대뇌피질에서 인간 MAPT mRNA 수치를 유의미하게 감소시켰습니다.
아래는 이러한 모델을 검증하는 상세한 표현형 데이터입니다.
1. 인간화 타우 모델은 인간 MAPT 유전자를 성공적으로 발현합니다
마우스에서 인간 MAPT 유전자의 발현을 분석한 RT-qPCR 결과, B6-htau, B6-htau*P301L, B6-htau*P301S 마우스에서 인간 MAPT 유전자의 상당한 발현이 확인되었습니다. 또한, 이러한 모델에서는 내재된 마우스 Mapt 유전자의 발현이 확인되지 않아 인간 MAPT 유전자의 성공적인 발현이 확인되었습니다.
2. 인간화 타우 마우스는 인간 타우 단백질의 여러 이소형을 발현합니다
인간 특이적 타우 단백질 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석에서 B6-htau 마우스 뇌에서 인간 타우 단백질의 발현이 확인되었습니다. 결과는 B6-htau 마우스가 인간 타우 단백질을 성공적으로 발현하며, 여러 개의 구분 가능한 인간 타우 단백질 이소형이 검출되었음을 보여줍니다.
3. 인간 MAPT를 표적으로 하는 소형 간섭 RNA(siRNA)의 효능 평가
두 가지 인간 MAPT를 표적으로 하는 siRNA(AD-1637701 및 Conjugate 31)를 투여한 후, B6-htau 마우스의 해마 및 대뇌피질에서 인간 MAPT mRNA의 발현 수준이 유의미하게 감소하였습니다.
요약
Cyagen은 알츠하이머 질환과 타우병 연구를 진전시키기 위해 여러 현장에서 인간화된 마우스 모델을 개발하였습니다. B6-htau 마우스(카탈로그 번호: C001410), B6-htau*P301L 마우스(카탈로그 번호: I001181), B6-htau*P301S 마우스(카탈로그 번호: I001182), B6-hTFRC 마우스(카탈로그 번호: I001189), B6-hTFRC/htau 마우스(카탈로그 번호: I001209)는 Cyagen이 알츠하이머 질환(AD) 연구를 위해 특별히 개발한 인간화 마우스 모델입니다.
B6-htau 마우스는 내재된 마우스 Mapt 유전자의 발현 없이 인간 MAPT 유전자를 성공적으로 발현하며, 여러 인간 타우 단백질 이소형을 생성합니다. 이 모델은 인간 MAPT를 표적으로 하는 소형 간섭 RNA(siRNA) 치료법의 평가에 성공적으로 활용되었습니다.
B6-htau*P301L 및 B6-htau*P301S 마우스는 인간 MAPT를 성공적으로 발현하며, 각각 MAPT 유전자 내 병적 변이인 P301L 및 P301S를 보유하고 있습니다. 이 모델들은 인간 MAPT 유전자의 전체 발현뿐만 아니라 인간 MAPT 전사체의 완전한 스플라이싱 패턴을 유지하며, 다양한 타우 단백질 이소형을 생성합니다. 이는 타우 단백질이 알츠하이머 질환 병리학에서 수행하는 핵심 역할을 연구하고, 소형 핵산, 유전자 편집, 항체, 저분자량 치료제 등 MAPT 유전자 또는 타우 단백질을 표적으로 하는 치료제의 효능을 평가하는 데 적합합니다.
Cyagen은 신경퇴행성 질환을 위한 포괄적인 맞춤형 유전자 변형 마우스 모델과 타겟 인간화 및 전체 게놈 인간화 모델을 제공하여, 다양한 질환 연구 및 치료제 개발에 필요한 연구자들의 요구를 충족시킵니다. 맞춤형 동물 모델링을 넘어, 행동 분석 및 전임상 R&D를 위한 약물 효능 평가를 포함한 전문 신경과학 CRO 플랫폼 서비스를 제공합니다.
Cyagen의 최첨단 모델이 알츠하이머 질환 및 그 이상의 연구 목표를 지원할 수 있는 방법을 알아보시기 바랍니다. 자세한 정보를 원하시면 지금 연락 주십시오!
| 제품 번호 | 제품 | 배경 품종 | 응용 분야 |
|---|---|---|---|
| C001427 | B6-hSNCA | C57BL/6N | 파킨슨병 |
| C001504 | B6-hSMN2(SMA) | C57BL/6N | 척수성 근위축증(SMA) |
| C001518 | DMD-Q995* | C57BL/6J | 두극성 근위축증(DMD) |
| C001410 | B6-htau | C57BL/6J | 전두측 뇌변성, 알츠하이머 질환 및 기타 신경퇴행성 질환 |
| C001437 | B6-hIGHMBP2 | C57BL/6N | 호흡기 장애 유형 1을 동반한 척수성 근위축증 및 샤르코-마리-투스병 유형 2S |
| C001418 | B6-hTARDBP | C57BL/6J | 근위축성 측삭 경화증, 전두측 뇌변성 및 기타 신경퇴행성 질환 |
| C001398 | B6-hATXN3 | C57BL/6N | 소뇌성 공격성 운동실조증 유형 3 |
| I001128 | B6-hMECP2 | C57BL/6N | 레트 증후군 |
| I001124 | B6-hLMNA | C57BL/6N | 프로제리아 증후군 |
| CG0015 | 6-OHDA 쥐 | - | 파킨슨병(PD) |
| CG0016 | CUMS 모델 | C57BL/6JCya | 우울증 |
참고문헌
[1]로슈의 제넨테크, 알츠하이머 자산을 AC Immune에 반환하며 18년 간의 협력 종료. (2024, 11월 1일). https://www.fiercebiotech.com/biotech/roches-genentech-returns-alzheimers-assets-ac-immune-cutting-18-year-tie-biotech
[2]바이오젠, 알츠하이머 질환 프랜차이즈를 위한 자원 재배치. (2024, 11월 1일). https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-franchise
[3]샹고모 테라퓨틱스, 제넨테크와 신경퇴행성 질환을 위한 새로운 유전자 의약품 개발을 위한 글로벌 에피제네틱 조절 및 캡시드 전달 라이선스 계약 체결. (2024, 11월 1일). https://investor.sangamo.com/news-releases/news-release-details/sangamo-therapeutics-announces-global-epigenetic-regulation-and
[4]승인 알림: 엘리 리릴리의 키스운라™(Donanemab-azbt) 영국 승인되었으나 재정 지원 없음. (2024, 11월 1일). https://www.pearceip.law/2024/10/23/approval-alert-eli-lillys-kisunla-donanemab-azbt-uk-approved-but-not-reimbursed/
[5]애브비, 변화하는 환경 속에서 중간 단계 알츠하이머 프로그램 철수. (2024, 11월 1일). https://www.fiercebiotech.com/biotech/abbvie-axes-mid-stage-alzheimers-program-amid-evolving-landscape
[6]J&J, 여러 프로그램 철수, 알츠하이머 질환을 위한 셀토렉산트 연구 종료. (2024, 11월 1일). https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-jettisons-several-programs-ending-seltorexant-work-alzheimers
[7]Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. 알츠하이머 질환 치료제 개발 파이프라인: 2024. Alzheimers Dement (N Y). 2024 Apr 24;10(2):e12465. 네덜란드어.
[8]Behrman S, Chouliaras L, Ebmeier KP. 치매 진단 및 관리에서 감각 고려. Maturitas. 2014 Apr;77(4):305-10.
[9]2023 알츠하이머 질환 사실 및 통계. Alzheimers Dement. 2023 Apr;19(4):1598-1695.
[10]Liu E, Zhang Y, Wang JZ. 알츠하이머 질환의 최신 동향: 기초 연구에서 진단 및 치료로. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
[11]Abuelezz NZ, Nasr FE, AbdulKader MA, Bassiouny AR, Zaky A. 미크로RNA가 알츠하이머 질환 관련 병리학의 잠재적 조율자로서의 역할: 현재 상태 및 미래 가능성에 대한 통찰. Front Aging Neurosci. 2021 Oct 12;13:743573.
[12]Chen Y, Yu Y. 타우와 알츠하이머 질환에서의 신경염증: 상호작용 메커니즘과 임상적 전환. J Neuroinflammation. 2023 Jul 14;20(1):165.
[13]Yang J, Zhi W, Wang L. 타우 단백질이 신경퇴행성 질환에서의 역할 및 그 표적 약물 개발: 문헌 리뷰. Molecules. 2024 Jun 13;29(12):2812.
[14]Congdon EE, Ji C, Tetlow AM, Jiang Y, Sigurdsson EM. 알츠하이머 질환을 위한 타우 표적 치료법: 현재 상태 및 미래 방향. Nat Rev Neurol. 2023 Dec;19(12):715-736.
[15]Frost B. 알츠하이머 질환 및 관련 타우병: 손상된 신경세포 정체성 질환. Trends Neurosci. 2023 Oct;46(10):797-813.
