BBB 연구 분야, TFRC의 강력한 동물 모델 포트폴리오를 살펴봅니다.

BBB와 TFRC 타겟 전달 연구 배경

혈액-뇌 장벽(BBB)은 뇌 내피세포, 주위세포, 성상교세포 및 기저막으로 구성되며, 밀착연접을 통해 고도로 선택적인 보호 구조를 형성합니다. 이는 외인성 유해 물질의 침입을 방어하고 중추 미세환경의 항상성을 유지하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 그러나 이러한 특성은 약물의 뇌 내 유입도 심각하게 저해하여, 대부분의 저분자 약물뿐 아니라 항체, 핵산계 고분자 약물도 장벽을 효과적으로 통과하지 못합니다. 이러한 배경에서 트랜스페린 수용체 1(TfR1, CD71 또는 TFRC라고도 함)은 고분자 약물을 혈액-뇌 장벽을 넘어 효율적으로 운반할 수 있는 능력을 바탕으로 현재 매우 유망한 전달 기술 방향으로 부상하고 있으며, 중추신경계 질환 치료에 새로운 기회를 제공하고 있습니다.

최근 TfR1 타겟 약물 개발에서 긍정적인 성과가 잇따르며 업계의 관심이 지속적으로 높아지고 있습니다. 노바티스가 Avidity Biosciences 인수를 추진하는 것을 계기로, 여러 글로벌 제약사가 이 첨단 분야에 대한 투자를 가속화하고 있습니다 [1]. 동시에 연구계에서도 셔틀 캐리어의 친화도와 적용 방식을 지속적으로 최적화하고 있으며, 이는 뇌 약물 전달 분야에서 TfR1의 가치와 장기적 발전 잠재력을 충분히 입증합니다. 그러나 인간 TfR1을 타겟하는 많은 플랫폼은 설치류 TfR1과 결합하지 못하며, 인간-마우스 단백질 차이로 인해 마우스 모델에서 이러한 치료법을 평가하기가 까다롭습니다. 현재의 연구개발 과정을 실질적으로 지원하기 위해 싸이아젠(Cyagen)은 일련의 TFRC 인간화 마우스 모델과 다중 타겟 인간화 모델을 출시했습니다. 이는 주요 적응증의 약물 효능 평가 수요를 충족할 수 있으며, 다양한 연구개발 업무에 견고하고 우수한 모델 도구 지원을 제공합니다.

그림 1. Del-zota 약물은 Avidity사의 항체-올리고핵산 접합체(AOC) 기술을 활용하여 올리고핵산(Oligonucleotide)의 근육 조직 전달을 최적화했습니다 [2].

TFRC의 약물 타겟 전달 기전

트랜스페린 수용체 1(TfR1, CD71이라고도 함)은 전형적인 이량체 II형 막관통 당단백질로, 세포 내 철 항상성 유지에서 핵심적인 매개 역할을 합니다. 생리적 조건에서 이 수용체의 세포외 도메인은 중성 pH 환경에서 철 결합 트랜스페린과 특이적으로 결합한 뒤, 지속적인 클라트린 의존성 엔도사이토시스 경로를 통해 복합체를 세포 내부로 효율적으로 운반합니다. TfR1은 고유한 생물학적 특성을 바탕으로 현재 약물 타겟 전달 분야에서 중개연구 가치가 매우 높은 우수 타겟으로 자리 잡고 있습니다.

한편으로 빠르게 증식하는 종양세포는 DNA 합성과 고대사 과정에서 요구되는 대량의 철 수요를 충족하기 위해 TfR1 발현 수준을 현저히 상향 조절합니다 [3]. 다른 한편으로 뇌 미세혈관 내피세포 표면에서도 이 수용체가 높게 발현되는 특징이 나타납니다. 이러한 이중 분포 특성을 바탕으로 연구자들은 수용체 매개 엔도사이토시스 기전을 활용하여 항종양 약물의 정밀 타겟 전달을 실현할 수 있을 뿐 아니라, 리간드 의존성 트랜스사이토시스를 통해 중추신경계 치료제가 혈액-뇌 장벽(BBB)을 효과적으로 통과하도록 지원할 수 있습니다 [4].

그림 2. TfR1 매개 약물 전달 전략 모식도 [4].

TFRC의 주요 임상 연구개발 진전

2021년, TfR1을 활용해 혈액-뇌 장벽을 통과하는 세계 최초의 효소 대체 요법인 Pabinafusp Alfa가 헌터 증후군 치료제로 일본에서 승인되어 출시되었습니다. 이 이정표적 규제 승인은 TfR1을 “분자 진입구”로 활용하는 보조 타겟 전달 전략의 임상적 실현 가능성과 치료적 가치를 충분히 검증했습니다 [5]. 이후 여러 주요 제약사가 이 기전을 기반으로 다양한 핵심 후보 파이프라인을 구축하고 있습니다. 예를 들어, 로슈(Roche)가 개발한 Trontinemab은 자사의 독자적인 Brainshuttle 기술 플랫폼을 적용했으며, 알츠하이머병 대상 Ib/IIa상 임상시험에서 빠르고 깊은 아밀로이드 플라크 제거 능력을 보였습니다 [6]. Arrowhead Pharmaceuticals는 TRiM 플랫폼을 활용하여 TfR1을 타겟하는 중추신경계 전달 siRNA 후보약물 ARO-MAPT를 개발했으며, 현재 임상 I/II상 연구 단계에 있어 업계의 폭넓은 주목을 받고 있습니다 [7]. 또한 Sarepta Therapeutics가 개발한 헌팅턴병 치료용 연구 단계 siRNA 치료제 SRP-1005는 TfR1 타겟 단가 중추신경계 전달 전략을 바탕으로 임상시험 승인을 획득했으며, 2026년 2분기에 I상 임상 연구를 본격적으로 시작할 예정입니다 [8]. 이 밖에도 여러 기업이 다양한 치료 방향에 기반해 TfR1 전용 분자 캐리어(Vectors)를 구축하고 있습니다. 이러한 첨단 파이프라인과 기술의 지속적인 진전은 TfR1 매개 약물 전달 기술이 임상 전환의 빠른 단계로 가속화되고 있음을 보여줍니다.

그림 3. Vect-Horus가 개발한 VECTrans® 플랫폼(TfR1 타겟 캐리어)은 다양한 약물과 접합하는 데 사용할 수 있으며, 높은 임상 전환 잠재력을 지니고 있습니다 [9].

TFRC 인간화 마우스 및 다중 타겟 인간화의 필요성

종합하면, TfR1 매개 타겟 전달 기술은 고유한 생물학적 장점을 바탕으로 단일 질환 치료의 한계를 넘어섰으며, 중추신경계 질환, 악성 종양, 근육 질환 등 다양한 분야를 아우르는 다각화된 연구개발 구도를 형성하고 있습니다. TfR1 셔틀 캐리어 기반의 효소 대체 요법, 항체 접합 약물, siRNA 약물 및 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제가 지속적으로 개발되면서 난치성 질환의 치료 범위가 크게 확장되고 있습니다. 중추신경계 분야에서는 TfR1 기반 혈액-뇌 장벽 통과 전달 기전을 통해 알츠하이머병, 헌팅턴병, 헌터 증후군 관련 여러 후보약물이 뇌 내 약물의 효과적 전달과 임상 전환을 실현했습니다. 종양 분야에서는 종양세포에서 TfR1이 높게 발현되는 특성을 활용하여 타겟 전달 시스템이 약물을 정밀하게 집적시키고 항종양 효능을 향상시킬 수 있습니다. 근육 질환 분야에서는 TfR1 타겟 전달 기술을 통해 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제의 근육 타겟 전달 효율을 효과적으로 최적화하고 병소 치료 효과를 개선할 수 있습니다.

여러 질환 분야를 포괄하는 위 혁신 치료법의 연구개발 평가 과정에서는 이중 타겟의 정밀 검증이 필수적입니다. 즉, 약물 자체의 질환 작용 타겟 유효성을 검증해야 할 뿐 아니라, TfR1 매개 타겟 전달 효율, 조직 특이성 및 치료 안전성을 정밀하게 평가해야 합니다. 이에 따라 다양한 질환과 다양한 약물 유형에 적합한 TFRC 단일 타겟 및 다중 타겟 조합 인간화 마우스 모델은 연구개발의 필수 요소가 되고 있습니다.

그림 4. Arrowhead가 공개한 TFRC 인간화 마우스에서의 ARO-MAPT 약물 검증 사례 [10].

싸이아젠 TFRC 인간화 마우스 모델 포트폴리오

증가하는 약물 연구개발 수요를 지원하기 위해 싸이아젠(Cyagen)은 일련의 TFRC 인간화 마우스 모델을 개발했습니다.

대표 검증 데이터

다음은 일부 대표적인 검증 데이터입니다. 더 자세한 데이터는 설명서를 참조해 주세요.

약물 효능 검증: TFRC 매개 중추신경계 전달 효율

마우스에 대조 항체(Vehicle IgG) 또는 항인간 TFRC 이중특이성 항체(TfR BsAb)를 투여했습니다. 결과적으로 WT 마우스와 비교했을 때, hTFRC 마우스의 대뇌피질에서 TfR BsAb 축적이 더 높았으며, 혈청 내 약물 농도는 유의하게 낮았습니다.

그림 5. 마우스 in vivo에서 TFRC 매개 중추신경계 전달 효율 검증(8~10주령, 동형접합, n=6, 수컷 3마리 및 암컷 3마리).

*해당 데이터 및 시험 약물(Vehicle IgG 및 TfR BsAb)은 모두 싸이아젠(Cyagen)의 협력 파트너가 제공했습니다.

hTFRC 마우스는 AAV9-BI-hTfR1의 효율적인 뇌 타겟 전달을 지원합니다.

hTFRC 마우스에 AAV9-BI-hTfR1 바이러스를 정맥 투여한 지 4주 후, 뇌 조직 시상면에서 강한 mCherry 리포터 단백질(빨간색) 신호가 나타났습니다. 이는 해당 모델에서 인간화 TFRC가 효율적인 바이러스 뇌 통과 전달을 매개했음을 입증합니다. RT-qPCR 결과, hTFRC 마우스 뇌 조직 내 AAV9-BI-hTfR1의 분포는 wild-type(WT) 마우스 뇌 조직에서의 분포 수준보다 높았으며, 동시에 대조 바이러스 AAV9-Control이 두 종류 마우스 뇌 조직에서 보인 분포보다도 유의하게 높았습니다.

이 결과는 hTFRC 마우스가 인간 TFRC 의존성 트랜스사이토시스를 통해 혈액-뇌 장벽을 통과하는 AAV 캡시드 변이체 스크리닝에 적합함을 입증합니다.

그림 6. hTFRC 마우스를 활용한 인간 TFRC 의존성 트랜스사이토시스 기반 혈액-뇌 장벽 통과 AAV 캡시드 변이체 스크리닝(6~8주령, 암컷, n=2, 데이터는 평균값으로 표시).

*해당 데이터는 싸이아젠(Cyagen)의 협력 파트너가 제공했습니다.

인간 TFRC와 내피세포 표지자 mCD31의 공동 표지 염색

결과에 따르면, 인간 TFRC 단백질은 동형접합 huTFRC 마우스의 뇌 미세혈관 내피에서 특이적으로 발현되었습니다.

그림 7. huTFRC 마우스와 wild-type(WT) 마우스 뇌 조직에서 인간 TFRC 및 내피세포 표지자 mCD31의 공동 표지 염색 결과(6주령, 수컷).

점차 성숙해지는 파이프라인과 치료 전망

TFRC(TfR1)는 우수한 혈액-뇌 장벽 통과 수송 능력과 뇌 조직 및 종양 조직에서의 특이적 고발현 특성을 바탕으로, 현재 글로벌 약물 타겟 전달 분야에서 매우 큰 잠재력을 지닌 우수 타겟입니다. 이는 중추신경계 질환, 종양, 근육 질환 등 여러 치료 분야에 폭넓게 적용될 수 있으며, 전반적인 기술 발전 전망도 명확합니다. 현재 TFRC 타겟 전달 기술은 이미 임상적으로 검증되었고, 최초 치료제도 성공적으로 승인되어 출시되었습니다. 로슈, Arrowhead 등 여러 유명 제약사는 항체, siRNA, 올리고핵산(Oligonucleotide), AAV 벡터 등 다양한 첨단 파이프라인을 지속적으로 구축하며 해당 기술의 임상 적용과 전환을 꾸준히 추진하고 있습니다. 인간과 마우스 TFRC 사이에는 종 특이적 단백질 차이가 존재하기 때문에, 일반 동물 모델로는 인간 타겟 약물의 효과 평가를 정밀하게 수행하기 어려워 연구개발에 일정한 제약이 발생합니다. 이러한 업계의 문제점을 해결하기 위해 싸이아젠(Cyagen)이 구축한 TFRC 인간화 마우스 모델은 인간 TFRC의 생물학적 발현 및 기능 특성을 비교적 잘 재현할 수 있으며, 다양한 TFRC 타겟 약물 연구개발에 적합한 모델 도구 지원을 제공합니다. 타겟 기전 연구가 지속적으로 심화되고 임상 파이프라인이 계속 확대됨에 따라, 적합한 다중 타겟 인간화 동물 모델의 연구개발 지원을 바탕으로 TFRC 매개 타겟 전달 기술은 난치성 질환 치료의 한계를 지속적으로 돌파할 것으로 기대됩니다.

MouseAtlas 및 싸이아젠 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

TFRC(TfR1)가 BBB 약물 전달 연구에서 중요한 이유는 무엇인가요?

TFRC(TfR1)는 뇌 미세혈관 내피세포에서 발현되며, 수용체 매개 엔도사이토시스와 트랜스사이토시스 경로를 통해 고분자 약물의 혈액-뇌 장벽 통과 전달을 지원할 수 있기 때문에 BBB 약물 전달 연구에서 중요한 타겟으로 평가됩니다.

왜 TFRC 인간화 마우스 모델이 필요한가요?

인간 TFRC를 타겟하는 많은 플랫폼은 설치류 TfR1과 충분히 결합하지 못할 수 있습니다. 따라서 인간-마우스 단백질 차이를 줄이고 인간 타겟 약물의 결합, 전달 효율, 조직 특이성 및 안전성을 평가하기 위해 TFRC 인간화 마우스 모델이 필요합니다.

TFRC 다중 타겟 인간화 모델은 어떤 연구에 활용될 수 있나요?

TFRC 다중 타겟 인간화 모델은 BBB 전달, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환, 듀센 근이영양증, 종양, 염증성 질환, 대사성 질환 등에서 질환 모델을 활용해 전달 타겟과 질환 작용 타겟을 동시에 검증하는 연구에 활용될 수 있습니다.

TFRC 인간화 마우스에서 어떤 검증 데이터를 확인할 수 있나요?

본문에는 항인간 TFRC 이중특이성 항체의 뇌 조직 축적, AAV9-BI-hTfR1 기반 BBB 통과 전달, 인간 TFRC와 내피세포 표지자 mCD31 공동 표지 염색 등 대표 검증 데이터가 포함되어 있습니다.

TFRC 모델을 선택할 때 어떤 기준을 고려해야 하나요?

연구자는 전달하려는 약물 유형, 질환 작용 타겟, 평가 조직, BBB 통과 여부, in vivo 약물 효능 평가 목적, 단일 타겟 또는 다중 타겟 검증 필요성을 종합적으로 고려해 적합한 모델을 선택해야 합니다.

참고 문헌

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2. Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44®, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf
3. Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148.
4. Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413.
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8. Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial
9. Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology
10. Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53