하이브리도마에서 CAR-T까지: 항체 치료의 트렌드

치료용 항체 개발의 간략한 역사

19세기 말, 연구자들은 동물의 항디프테리아 독소 혈청이 항균 효과를 가진다는 것을 처음 확인했습니다. 이 발견은 항균 감염 연구에 새로운 아이디어를 제공하였습니다. 이를 계기로 1901년 독일의 미생물학자 베히링이 생리학 및 의학 분야에서 노벨상을 수상하게 되었습니다. 1975년 하이브리도마 기술의 성공적 돌파는 하이브리도마 세포를 이용해 단일 클론 항체를 무한정 생산할 수 있게 되었으며, 이 기술의 도입은 치료용 항체 약물 개발에 대한 큰 관심을 불러일으켰습니다.

1986년, FDA가 승인한 최초의 마우스 항-CD3 항체(orthoclase OKT3)는 급성 장기 이식 거부 반응을 예방하는 데 사용되었습니다. 그러나 이 마우스 항체는 높은 독성과 짧은 반감기로 인해 2011년 시장에서 철수되었습니다.

1994년, 혈소판 응집 억제와 관련된 심혈관 질환 치료를 위한 첫 번째 히미릭 항체인 항-GPIIb/IIIa 항원 결합 단편(Fab) 항체가 승인되었습니다. 이 히미릭 항체는 마우스 항체의 가변 영역과 인간 항체의 고정 영역을 결합하여 개발되었습니다. 1997년, 비호지킨 림프종 치료를 위한 첫 번째 히미릭 항체인 항-CD20이 승인되었습니다.

1997년, 첫 번째 인간화된 항-IL-2 수용체 항체가 승인되었으며, 이는 장기 이식 거부 반응 예방에도 사용되었습니다. 인간화 항체의 성공적 개발은 항체 약물이 종양 및 자가면역 질환 치료에 가능하게 만들었습니다. 인간화된 항-HER2 항체인 헤파세틴은 1998년 HER2 양성 전이성 유방암 및 위식도 접합부 선암의 치료에 승인되었습니다.

2002년, 완전히 인간화된 항체인 항종양 괴사 인자 α(TNF-α) 항체가 성공적으로 승인되었습니다. 이 인간 항체는 필라지 디스플레이 기술을 통해 구축되었으며 주로 류마티스 관절염 치료에 사용되었습니다. 임상 적용은 강직성 척추염, 건선, 염증성 장질환(IBD), 궤양성 대장염으로 확대되었습니다. 2006년, Xenomouse 마우스 플랫폼을 통해 개발된 첫 번째 완전 인간화된 항-EGFR 항체가 다양한 종양 치료에 승인되었습니다.

최근에는 종양 면역요법 연구에서 면역 체크포인트 관련 분자가 큰 주목을 받고 있습니다. 2011년, HuMabMouse 플랫폼을 통해 CTLA-4를 표적으로 하는 첫 번째 인간 항체(yervoy)가 성공적으로 개발되었습니다. 2014년, 면역 체크포인트를 위한 완전 인간화된 항-PD1 항체(opdivo)와 인간화된 항-PD1 항체(keytruda)가 승인되었습니다. 현재 이 두 가지 인간 항체는 메라노마, 비소세포성 폐암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암 치료에 사용되고 있습니다. 종양 항체 치료의 대표 약물로, 이 두 항-PD1 항체는 2018년 글로벌 항체 약물 판매 순위에서 각각 2위와 3위를 기록하였으며, 2019년 글로벌 전체 약물 판매 순위에서는 6위와 3위를 차지하였습니다.

치료용 항체는 빠르게 제약 시장에서 가장 많이 팔리는 약물 중 하나가 되었습니다. 현재 전 세계 생물의학 기업에서 최소 570개의 치료용 항체 임상 시험이 진행 중이며, 그 중 약 80개의 항체가 FDA로부터 임상 적용을 승인받았으며, 이 중 약 30개는 암 치료를 위한 항체입니다. 현재 치료용 항체 시장은 주로 암 치료(약 40%), 자가면역 질환(약 25%), 유전 질환(약 7%), 감염병(약 6%), 심혈관 질환(약 4%), 혈액 질환(약 4%)에 집중하고 있습니다. 2018년 데이터에 따르면 세계에서 가장 많이 팔리는 상위 10개 약물 중 8개가 항체 약물이었습니다. 치료용 항체 약물의 글로벌 시장 가치는 약 1152억 달러이며, 2025년까지 매출이 약 3000억 달러에 이를 것으로 예상됩니다.

인간 항체의 성공적인 상용화는 항체의 임상 내약성을 크게 향상시켰으며, 치료용 항체의 광범위한 임상 적용을 가능하게 하였습니다. 현재 승인된 치료용 항체는 항체의 인간화 정도에 따라 분류되며, 완전 인간화 항체, 인간화 항체, 히미릭 항체, 마우스 항체 순서로 각각 51%, 34.7%, 12.5%, 2.8%를 차지하고 있습니다.

치료용 항체 연구의 미래 발전 추세

치료용 항체의 개발 및 응용 분야에는 막대한 잠재력이 있습니다. 전통적으로 항체 약물은 주로 암, 자가면역 질환, 감염병의 임상 치료에 사용되어 왔습니다. 특정 질환의 발병 기전에 관여하는 특정 단백질 또는 분자의 분자 메커니즘을 더 명확히 밝힐 수 있다면, 더 효과적이고 특이적인 치료용 항체 개발에 도움이 될 것입니다.

치료용 항체 연구의 추세는 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 유형은 바로 질병 치료에 직접 사용되는 '누드 항체'입니다. 예를 들어, 치료용 종양 항체는 종양 세포를 직접 공격하거나 세포 사멸을 유도하거나 종양 세포 성장의 미세환경을 공격하며, ADCC/CDC 등의 관련 경로를 매개하여 면역 체크포인트 분자를 공격합니다. 이러한 종양 치료 과정에서 항체는 자연 살해(NK) 세포 또는 기타 면역 세포를 유도하여 종양 세포를 파괴하는 역할을 합니다.

두 번째 유형은 항체를 추가적으로 처리하거나 변형하여 질병 치료에서의 가치를 높이는 방법입니다. 일반적으로 사용되는 항체 변형 방법 및 전략으로는 항체 면역세포 cytokine 결합, 항체 화학약물 공유결합, 항체 방사성 동위원소 공유결합, 이중특이성 항체, 면역지질체, 그리고 유전자 편집 기술을 활용한 카이머 항원 수용체(CAR) T세포 치료가 있습니다. 항체-면역세포 cytokine 결합의 목적은 항체와 특정 cytokine를 융합함으로써 cytokine의 전달 특이성을 향상시키는 것입니다. 항체-약물 공유결합은 종양 표적을 특이적으로 인식할 수 있는 항체와 소분자 약물을 결합한 것으로, 소분자 약물의 특이성과 효과를 높이고 비표적 세포에 대한 독성 효과를 줄일 수 있습니다. 항체와 방사성 동위원소의 결합은 방사선 치료의 특이적 치료 효과를 증가시킵니다.

최근 이중특이성 항체의 개발은 항체 치료에 새로운 전략을 제시하며 매력적인 기회로 부상하고 있습니다. 이중특이성 항체 전략은 단백질 공학 기술을 통해 두 개의 항원 결합 도메인(Fabs/scFvs)을 연결하여, 한 개의 항체가 동시에 두 가지 다른 항원을 인식할 수 있도록 하는 것입니다. 따라서 유전자 편집 기술을 통해 단일 항체가 기존 두 항체의 단순 혼합물에 의존하지 않고 새로운 역할을 수행할 수 있습니다. 대부분의 이중특이성 항체 설계 전략은 면역계 내 두 가지 세포독성 효과 세포의 조합에 기반하고 있습니다. 현재 두 가지 이중특이성 항체가 임상 적용되고 있으며, 하나는 B세포 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 치료를 위한 항-CD3 및 항-CD19 항체이며, 다른 하나는 혈우병 유형에 대한 혈액 응고 인자 IX 및 X를 활성화하는 이중특이성 IgG 항체입니다. 동시에 약 85개의 이중특이성 항체가 임상 시험에 진입하였으며, 이 중 약 86%는 항암 치료 효과를 평가하기 위한 것입니다.

치료용 항체 초기 연구는 항체의 결합력, 기능, 약물 특성을 향상시켜 임상 적용에 적합한 항체를 찾는 데 초점을 두었습니다. 이러한 접근 방식에는 항체 가변 영역의 인간화 및 친화도 성숙도 향상, 또는 다양한 치료 효과를 가진 항체 단편(Fab 및 scFv) 개발이 포함됩니다. 이후 이 분야의 연구는 항체의 Fc 영역 기능 향상에 초점이 이동하기 시작하였으며, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 내식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC)을 향상시키거나 항체의 Fc 기능을 비활성화하는 방법이 포함됩니다. 항체 Fc 공학은 항체의 특정 활성 강화 및 지속 시간 연장을 위한 매우 중요한 도구가 되었으며, 항체 약물의 사용량 감소와 잠재적 부작용 감소에 기여하고 있습니다.

또한, 카이머 항원 수용체(CAR) T세포 치료는 T세포와 결합된 또 다른 종류의 항체입니다. T세포를 특정 세포 표적에 유도함으로써 종양 세포를 파괴할 수 있습니다. CAR T세포는 T세포의 활성 관련 분자와 항체 가변 영역(scFv 등)을 융합하여 구성됩니다. 2017년, FDA는 급성 림프모세포성 백혈병(ALL) 및 성인 대세포 B세포 림프종 치료를 위한 첫 번째 CAR T세포 치료 약물의 임상 적용을 승인하였습니다.

단일 B세포에서 인간 항체를 분리 및 스크리닝하는 방법도 항체 연구 분야의 새로운 추세이며, 감염병 치료를 위한 새로운 연구 접근법이 될 수 있습니다. EBV 전이된 단일 B세포의 불사조화 과정을 통해 인간 항체를 개발하는 장점은 소량의 인간 말초 혈액 세포만으로도 빠르게 잠재적인 고효율 인간 항체를 분리 및 클로닝할 수 있다는 점입니다. 새로운 병원성 요인(예: 코로나바이러스 감염)의 위험에 직면하여, 면역요법 또는 다양성을 갖춘 항체 라이브러리의 신속한 개발은 점점 더 실용적인 의의를 갖게 되고 있습니다. 단일 B세포 정렬 기술은 이러한 목적을 달성하기 위한 가장 이상적인 선택입니다. 현재 단일 B세포 방법을 통해 항바이러스 인간 항체가 성공적으로 개발되었습니다. 예를 들어, 현재 다이엔프라 바이러스, 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, HIV, 호흡기 싱시티얼 바이러스(RSV)에 대응할 수 있는 인간 항체들이 다양한 임상 시험 단계에서 진행 중입니다.

반면, 현재까지 단일 B세포 기술로 개발된 인간 항체 중 FDA 승인을 받은 임상 적용 사례는 없으며, 항원 표지 기술, 항원 구조 정렬, 클론 항체 프라이머 설계 등의 분야에서 여전히 도전 과제가 존재합니다. 신세대 NGS 기술, 새로운 진단 기법, 약동학 응용 및 임상 치료의 진보와 결합하면, 단일 B세포 기술을 통한 인간 항체 개발은 미래 생물의학 연구의 필요에 부합하는 희귀 특성을 가진 치료용 항체를 발견하는 매우 강력한 도구가 될 것입니다.

최근에는 특정 질환 치료를 위한 다중 항체 조합 전략(일명 항체 콤보 요법)의 임상 적용도 항체 치료의 유망한 발전 방향으로 여겨지고 있습니다. 이 항체 콤보 요법은 종양 또는 감염병의 동일한 표적에 대해 서로 다른 에피토프를 표적으로 하는 전략에 기반합니다. 이 치료법은 항체 사용량을 줄이고, 다중 항체 간의 상호작용을 강화하며, 치료의 효과성과 안전성을 향상시킬 수 있습니다. 따라서 항체 콤보 요법은 각 항체의 특이성, 품질 통제 가능성, 낮은 부작용이라는 장점을 갖는 동시에, 다중 항체 결합 부위, 강한 친화도, 낮은 회피 가능성이라는 장점을 동시에 제공하여, 인간 항체 약물 개발에 매우 유리한 특성을 지니고 있습니다.