결절성 경화증(TSC)-아름답지만 슬픈 통증 '리본증'

질환 개요

환자 얼굴에 적갈색 또는 피부와 같은 색의 작은 돌기가 나타나고, 코를 중심으로 좌우 대칭의 나비 모양으로 퍼져, 마치 얼굴에 리본 모양을 그린 듯한 희귀병이 있습니다. 이 병은 리본증이란 아름다운 이름을 갖고 있는데 의학적으로 결절성 경화증이라고도 합니다. 올해 5월 15일은 11번째 '글로벌 결절성 경화증 환자의 날'입니다. 기념일은 2012년 미국결절경화증연합(Tuberous Sclerosis Alliance) 및 세계 각지의 결절경화증 환자 단체, 재단, 의사, 연구진 등이 시작함으로써 결절경화증 환자에 대한 전 세계적인 관심을 호소하고 있습니다.

그림 1 리본 형태

결절성 경화증이란 과연 무엇일까요?

결절성 경화증(Tuberous Sclerosis Complex, TSC)은 TSC1 유전자 및 TSC2 유전자의 돌연변이에 의해 생긴 상염색체 우성유전성 질환입니다. 결절성 경화증은 세포 분화 및 증식에 이상을 일으켜서 모든 신체 장기와 시스템에 피해를 끼칩니다. 피부, 뇌, 눈, 구강, 심장, 폐, 신장, 간 및 뼈 등과 같은 여러 장기에 양성 착상종을 유발할 수 있으며 주로 간질, 지적 장애, 피부 백반 및 안면 혈관 섬유종 등을 비롯한 증상을 일으킬 수 있습니다^[1-2]

그림 2 결절성 경화증 환자의 일부 증상^[3]

발병 메커니즘

TSC의 주요 분자 메커니즘은 종양 억제 유전자 TSC2의 비활성 돌연변이인 반면, TSC1의 비활성 돌연변이의 소수 환자의 경우도 있습니다. 일반적으로 TSC2 유전자 돌연변이 환자의 상태는 TSC1 유전자 돌연변이 환자보다 더 심각하며 유전자 돌연변이의 임상적 외현율은 거의 100%에 이릅니다. 일부 환자에서 TSC1 또는 TSC2 돌연변이가 감지될 수 없습니다. 생리학적 상태에서 TSC 종양 억제 유전자 TSC1과 TSC2의 단백질 복합체는 포유동물 라파마이신 표적 단백질(mammaliantarget of rapamycin, mTOR)을 억제하며 mTOR은 세린/트레오닌 단백질 키나제입니다. TSC1 또는 TSC2 유전자가 비활성화된 경우, 과도로 활성화된 mTOR은 세포 대사 및 비정상적인 증식을 촉진시켜서 TSC를 초래합니다.

TSC는 간질과 자폐증이 동반되는 가장 흔한 유전 질환입니다. 인종, 민족과 상관없이 남녀의 발병률은 거의 차이가 없으며 신생아 6,000~10,000명 중 1명은 TSC환자입니다. 약 2/3의 TSC 환자는 가족력이 없고, 1/3 환자의 부모 중 한 명이 역시 TSC 환자입니다. 부모 중 한 명이 TSC 환자인 경우, 자녀의 발병 확률이 50% ^[4]입니다.

그림 3 결절성 경화증 발병 메커니즘^[5]

구조 특징

TSC1 유전자는 염색체 9번 장완 3구역 4밴드(9q34)에 있고, TSC2 유전자 위치는 염색체 16번 단완 1구역 3밴드(16p13)에 있습니다. TSC1 유전자에는 전사 산물이 8.6kb의mRNA인 23개의 엑손이 포함됩니다. TSC1 단백질은 상대 분자량이 130kD인 1164개의 아미노산으로 구성된 하마틴(hamartin)이라고 합니다. TSC2 유전자는 41개의 엑손, 44kb의 총 길이를 포함하며 TSC2 유전자의 발현 산물은 상대 분자량이 198kD이고 1807개의 아미노산을 포함하는 투베린(tuberin)이라고 합니다.

Hamartin 단백질 및 Tuberin 단백질은 골지체에서 이종이량체(heterodimer), 즉 Tuberin-Hamartin 복합체를 형성하여 함께 기능하며, 이 복합체는 GTP 활성화 단백질(GAP) 역할을 합니다. PI3K/AKT 신호 전달 경로와 Ras/미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로의 조절 하에 다운스트림 Rheb 단백질을 음성적으로 조절하고 mTOR 단백질 매개 신호 전달을 억제하며 세포 대사, 증식 및 세포골격 운동에 중요한 조절 역할을 하며 항종양 효과가 있습니다(그림 4).

TSC 유전자의 돌연변이는 mTOR 신호 전달 경로의 비정상적인 활성화, mTORC1 단백질 활성 향상, 다운스트림 S6K1 단백질 및 4E-BP 단백질의 인산화를 촉진하고 업스트림 AKT 단백질의 활성화를 음성적 피드백 억제합니다. 동시에 TSC 단백질의 기능적 결실은 mTORC2 단백질이 매개하는 AKT 단백질의 활성화를 억제하여 단백질 합성과 세포 증식을 증가시켜 과오종 같은 병리학적 변화를 초래합니다. TSC 단백질의 기능 장애는 뉴런의 성장 및 이동, 축삭 형성 및 시냅스 가소성에 상당한 영향을 미치며 해당 신경계 증상을 유발할 수 있습니다. 또한 mTOR 신호 전달 경로는 비만, 제2형 당뇨병, 신경 퇴행성 변화 및 노화의 발생 및 발달과도 관련이 있습니다^[2].

그림 4. TSC 단백질 및 mTOR 관련 신호 전달 경로 설명도 ^[2]

임상 표현

TSC는 보통 다중 시스템에 영향을 미치며, 발생하고 발전하는 것에는 일정한 단계가 있습니다. 심장 횡문근종은 태아 또는 신생아에게 생길 수 있으며 대부분은 저절로 없어집니다. 그러나 출생 몇 달 후 발작 및 피부 증상이 나타날 수 있습니다. 나이가 들수록 신장 혈관 평활근 지방종 및 전신 다른 부위의 종양 병변이 발생할 수 있으며 성인 여성의 경우, 폐에서 폐 LAM(폐 림프관 근종증)이 쉽게 생깁니다. 뇌 병변은 주로 대뇌 피질 결절, 심실 관막하 거대 세포 성상 세포종 및 심실 관막하 결절이 포함됩니다. 피부 병변에는 출생 후 볼 수 있는 흰 반점, 점차 성장하는 안면 혈관 섬유종, 상어 가죽 반점, 갑주 섬유종 및 이마 반점 등과 같은 증상이 있습니다. 90%의 TSC 환자는 신장 혈관 평활근 지방종이 있고, 약 50% 환자는 망막에 영향을 받지만 시력은 거의 영향이 없습니다. 여성 환자의 약 35%가 폐에서 LAM이 발생하며 간, 췌장, 소화기, 뼈 등도 영향을 받을 수 있지만 일반적으로 증상은 경미합니다.

TSC 환자의 증상은 여러 학과와 관련이 있기 때문에 여러 학과에서 치료를 받을 필요가 있습니다. 따라서 오진 및 누진을 예방하기 위해 진단 의식을 강화해야 하며, 동시에 다학제 간의 협력은 TSC 환자의 관리에 있어 아주 중요한 것입니다. TSC의 핵심 손상 기관은 주로 신경계, 피부, 신장 및 폐입니다

보조 검사

1. 영상학 검사를 통해 TSC 및 전신 여러 기관이 검진될 수 있습니다. 특징적인 영상 표현: 상의하 결절(subependymal nodules, SEN) 및 상의하 거대세포 별세포증(subependymal giant cell astrocytoma, SEGA), 뇌피질 발육 불량, 심장 횡문근종, 폐 림프관 근종, 신혈관 평활근 지방종 등이 있습니다.

그림 5. 19세 여성 결절성 경화증 환자의 머리 CT+MRI 스캔 영상^[6]

환자의 임상 증상은 간질 및 정신 발육 이상, 오른쪽 안면 색소 침착 반점, 사지 및 몸통에 색소 손실 반점, 양측 협부 피지선종, 흉추에 반점이 많고 조밀한 음영이 나타납니다. A-C: 두개골 CT+MRI 스캔은 양측 챔버의 관막 아래 및 피질 아래 다중 결절 석회화 병소가 보입니다. D:T2FLAIR은 대뇌 반구의 피질 및 피질 아래 다중 비정상적으로 높은 신호 그림자를 나타냅니다.

그림 6. 19세 남성 결절성 경화증 환자의 CT 영상

환자는 간질과 발달 지연이 있고 9년 전에 양측 뇌실막종 절제 이력이 있었습니다. A-D: 양측 챔버의 관막 아래에 다발성 결절성 석회화 병변, 우측 뇌실 내의 연조직 결절, E: 간내 결절, F: 양쪽 신장의 거대 결절, G: 척추 및 양측 골반에 다발성 골경화증이 있습니다.

2. 유전자 검사 TSC1/TSC2 유전자 분석은 명확한 진단에 도움이 됩니다.

그림 7. 잘못된 의미의 돌연변이에 대한 생물정보학 분석^[7]

A: TSC2，c.410A>G 돌연변이 부위는 보존된 영역(빨간색 화살표)에서 발생합니다.

B: PolyPhen-2 소프트웨어는 해당 돌연변이가 0.987의 예측 점수로 매우 높은 발병 가능성을 보여줍니다.

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참고 문헌 및 사진 출처

[1] https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114

[2] 邓劼,王旭.结节性硬化症遗传学研究及诊断与治疗进展[J].中国现代神经疾病杂志,2018,18(06):385-390.

[3] https://www.sohu.com/a/545473406_100023056

[4] 陈诗琪,肖新兰.结节性硬化症基因表型与其临床表现、影像学特征相关性研究[J].临床放射学杂志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.

[5] https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235

[6] 刘朵朵,仲津漫,李晓会,杨全新.结节性硬化症的临床特征及影像学诊断[J].西安交通大学学报(医学版),2021,42(03):433-437.

[7] 黄昌艳.结节性硬化症TSC1/TSC2基因突变的高通量测序快速诊断[J].细胞与分子免疫学杂志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.