VEGFA 인간화 및 Transgenic 마우스: 안과 및 종양학 신약 개발을 위한 혁신적인 연구 모델

망막 질환과 암에 대한 전임상 연구와 혁신적인 치료법 간의 격차를 어떻게 해소할 수 있을까요? VEGFA(혈관 내피 성장 인자 A)는 혈관 형성을 조절하는 핵심 인자로, 나이 관련 황반 변성(AMD)과 같은 망막 질환 및 공격적인 종양 치료에서 중요한 타겟으로 떠오르고 있습니다. 그러나 기존의 치료 전략은 상당한 도전에 직면하고 있으며, 전임상 연구에서 더 나은 연구 모델의 필요성을 강조합니다.

Cyagen은 인간 VEGFA 생리학 특성을 시물레이션하는 VEGFA 인간화 및 transgenic (TG) 마우스 모델을 소개합니다. 이 모델은 차세대 치료법을 평가하는 데 있어 탁월한 연구 가능성을 제공합니다. 새로운 Anti-VEGF 제제, 조합 항암 치료법, 망막 질환을 위한 다중 타겟 전략을 연구하는 데 있어 이러한 모델은 정밀성과 다용도를 제공하여 연구 속도를 올릴 수 있습니다.

안과 및 종양학 연구를 혁신하는 B6-hVEGFA 및 hVEGFA-TG 마우스를 살펴보고, 이러한 모델들은 다음 단계의 연구 혁신에 필수적인 모델이 되는 이유를 알아보겠습니다. 문장을 자세히 읽고 이 모델들이 중개 과학의 연구 방법을 어떻게 재정의할 수 있는지 알아보세요.

VEGFA의 혈관 신생 및 질환 치료에서의 혁신적 역할

VEGF(혈관 내피 성장 인자)의 발견은 혈관 신생(Angiogenesis, 새로운 혈관 형성)과 혈관 형성(Vasculogenesis, 혈관계 형성)이 발달과 생리적 항상성에서 수행하는 역할에 대한 이해를 크게 바꿔 놓았습니다. 연구에 따르면 VEGF는 다양한 메커니즘을 통해 혈관 신생과 혈관 투과성을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. VEGF는 종양 성장, 전이, 그리고 망막 혈관 질환의 진행에서 중요한 역할을 합니다. 다양한 암과 실명 유발 망막 질환의 병리학적 메커니즘에 중심적으로 관여하는 VEGF의 역할은 치료적 중요성을 강조합니다. ^[1]

VEGF를 타겟으로 하는 치료법(예: anti-VEGF 항체)에서 많은 진전이 이루어졌음에도 불구하고, 여전히 도전 과제가 존재합니다. 이를 해결하기 위해 복합 요법과 혈관 신생 관련 대체 타겟에 대한 탐구가 진행되고 있습니다. 신뢰할 수 있는 동물 모델은 전임상 약물 테스트에 필수적이며, 인간화 동물 모델이 임상 translation을 발전시키는 데 큰 잠재력을 제공합니다.

그림 1. VEGF(혈관 내피 성장 인자)의 연구 역사 ^[2]

1. 망막 질환 및 암에서 VEGF의 역할

VEGFA(혈관 내피 성장 인자 A)는 망막 질환과 암 발생에 영향을 미치는 중요한 병리 생리학적 과정인 혈관 항상성 유지와 병리학적 혈관 신생을 촉진하는 이중적인 역할을 합니다.

망막 질환에서 VEGF의 병리생리학

망막 질환에서 VEGF는 저산소 상태에서 혈관 안정성을 유지하는 데 기여하지만, 병리학적 상황에서는 비정상적인 누출성 신생 혈관으로 이어져 나이 관련 황반변성(AMD)과 당뇨망막병증(DR)과 같은 심각한 시력 손상을 초래할 수 있습니다. VEGF는 저산소 상태에서 조직 항상성을 유지하기 위해 혈관 성장을 촉진합니다. 그러나 과잉 산소 환경에서는 VEGF가 억제되어 모세혈관 퇴화를 유발합니다. 산소 수준이 회복되면 VEGF 발현이 증가하여 비정상적인 누출성 신생 혈관이 형성되며, 이로 인해 섬유화, 망막 박리 심지어 실명에 이를 수 있습니다. ^[2] 눈에서 VEGF의 과도한 발현은 비정상적인 혈관 증식과 누출을 일으켜 진행성 관련 황반변성(AMD)과 당뇨망막병증(DR) 그리고 각막 혈관 신생(Corneal neovascularization)과 같은 다른 안과 질환에 기여할 수 있습니다.

암성 종양 병리학 및 종양학 연구 응용에서 VEGF의 역할

암에서 VEGF는 종양 세포와 기질에서 분비되어 종양 성장을 지원하는 혈관 신생을 유도합니다. VEGF의 높은 수준은 악성 종양의 침습성 강화 및 예후 불량과 관련이 있습니다. 현재, FDA 승인된 항혈관신생 치료제는 주로 VEGF 경로를 타겟으로 합니다. Anti-VEGF 치료는 화학요법이나 면역요법과 결합할 때 여러 악성 종양에 대한 표준 치료법이 되었습니다^[3]. 마찬가지로, 이러한 anti-VEGF 치료법은 AMD(나이 관련 황반변성)와 허혈성 망막 질환(Ischemic retinal condition)과 같은 신생 혈관성 안과 질환 치료에서 혁신적인 성공을 거두었습니다.

그림 2. 종양 및 망막 질환에서 VEGF의 역할. ^[3]

2. VEGFA 연구 및 치료의 발전

VEGF 가족에는 VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, VEGFE, 그리고 태반 성장 인자(PlGF)가 포함되며, 그 중 VEGFA는 혈관 형성과 질병 진행의 주요 조절자입니다. VEGFA는 주로 종양 세포, 면역 세포 및 손상된 조직에서 생성됩니다. VEGFA는 VEGFR1 및 VEGFR2 receptor에 결합하여 downstream 신호 전달 경로를 활성화시켜, 내피세포의 증식, 이동 및 미세혈관 형성을 촉진하며, 이를 통해 배아 발달, 조직 복구 및 염증 반응에 기여합니다. ^[3-4]

망막 질환 연구 응용

망막에서 VEGFA의 과발현은 망막 신생혈관 형성을 유도하므로, VEGFA 억제는 망막 질환을 치료하는 중요한 치료 접근법이 됩니다. 안과에서 VEGFA 타겟팅 치료는 장기적인 투여가 필요하며, 내성이 발생할 수 있습니다. 따라서 치료 부담을 줄이고 시각적 결과를 개선하기 위해 Ang-2 억제제와 같은 다중 타겟 접근법이 연구되고 있습니다. ^[8-9]

종양학 및 암 연구 응용

종양에서 VEGFA는 종양 혈관 생성을 촉진하여 종양 성장과 전이를 지원하는 영양소와 산소를 공급합니다^[3-4]. VEGFA 타겟팅 치료는 세포독성 제제, 혈관 타겟팅 약물 또는 면역 체크포인트 억제제(예: PD-L1/PD-1 억제제)와 결합하여 향상된 항종양 효능을 보여주었으며 다양한 암의 1차 치료제가 될 가능성이 높습니다. ^[5-6]

그림 3. VEGFA 억제제를 다른 항종양 치료와 결합하면 항종양 효능이 향상됩니다. ^[2]

3. Cyagen의 독자적인 VEGFA 인간화 모델 및 질환 모델

Cyagen은 망막 질환 및 종양에 대한 VEGFA 타겟팅 치료 개발을 진전시키기 위해 두 가지 주요 VEGFA 관련 모델을 개발했습니다:

• B6-hVEGFA 마우스 (제품 번호: C001555): Vegfa gene locus의 완전한 in situ 인간화가 이루어진 인간화 마우스 모델.
• hVEGFA-TG 마우스 (제품 번호: C001395): 망막 특이적 프로모터의 작용으로 인간 VEGFA 유전자의 과발현을 유도하는 transgenic 마우스 모델.

아래는 Cyagen에서 개발한 인간화 및 transgenic VEGFA 마우스 모델의 검증 데이터입니다. 이러한 모델은 안과 및 종양학 연구에 적용됩니다.

(1) B6-hVEGFA 마우스

B6-hVEGFA 마우스는 마우스 Vegfa 유전자를 인간 VEGFA 유전자(3' UTR 포함)로 교체하여 완전한 인간화를 달성합니다. 조직학적 분석에 따르면 B6-hVEGFA 마우스는 정상적인 망막 구조와 광수용체 기능을 유지하며, 인간화된 VEGFA 유전자의 기능성을 검증합니다.

그림 4. B6-hVEGFA 마우스는 정상적인 망막 구조와 광수용체 기능을 유지합니다.

(2) hVEGFA-TG 마우스

hVEGFA-TG transgenic 마우스(TG 마우스)는 인간 VEGFA 유전자 CDS 서열을 막대세포 특이적 프로모터의 조절 하에 발현하며, 내인성 마우스 Vegfa 유전자 발현도 유지합니다. 이 모델은 VEGFA 과발현으로 인해 자연스럽게 망막과 맥락막 혈관 이상을 발생시키며, 여러 후보 anti-VEGFA 약물 분자의 전임상 in vivo 효능 평가를 지원합니다.

아래는 인간 IgG의 Fc 부분과 VEGRF1 및 VEGRF2 수용체의 리간드(ligand) 결합 도메인을 결합한 융합 단백질인 Aflibercept로 TG 모델을 평가한 유효성 평가 데이터입니다.

그림 5. hVEGFA-TG 마우스를 활용한 VEGFA 타겟팅 약물 Aflibercept의 효능 검증

Cyagen의 VEGFA 인간화 모델을 선택하는 이유?

• 정확성 및 다용도: B6-hVEGFA 모델은 약물 효능 시험에 적합하며, 면역 체크포인트 인간화 마우스(예: PD-1/PD-L1)와 교배하여 종양학에서의 병용 요법 연구에도 활용할 수 있습니다.
• 질환 관련 표현형: hVEGFA-TG 모델은 망막 관련 질환 연구 및 VEGFA와 Ang-2를 포함하는 다중 타겟 안과 치료제를 시험할 수 있는 독특한 플랫폼을 제공합니다.

상기 두 연구 모델은 다양한 연구 요구를 충족하며, 서로 보완적으로 작용하여 암과 망막 질환의 약물 발견을 촉진합니다.

결론

Cyagen의 VEGFA 인간화 및 transgenic 마우스 모델은 안과 및 종양학 분야에서의 중개 연구를 발전시키기 위해 맞춤 설계되었습니다.

Cyagen의 B6-hVEGFA 마우스 (제품 번호: C001555)는 VEGFA 타겟팅 치료법 평가에 적합하며, 면역 체크포인트 인간화 모델(예: PD-1/PD-L1)과 교배하여 종양학에서의 병용 요법을 테스트할 수 있는 다중 타겟 인간화 모델을 제작할 수 있습니다. hVEGFA-TG 마우스 (제품 번호: C001395)는 중요한 망막 및 맥락막 혈관 병변을 특징으로 하며, 안과 질환 연구 및 치료 평가에 적용됩니다. 이 모델들은 Ang-2 인간화 모델과 교배하여 안과 질환에 대한 VEGFA/Ang-2 약물 등 다중 타겟 치료법을 시험할 수 있습니다. 이러한 상호 보완적인 모델들은 망막 및 암 연구에서 다양한 연구 요구에 맞춰 제공됩니다.

또한, Cyagen은 안과, 종양학 등 다양한 분야에서 유도 가능하고 유전자 편집된 마우스 모델을 제공합니다. Cyagen의 맞춤형 모델 제작 기능은 타겟 특이적 및 전체 게놈 인간화 모델을 포함하여 다양한 질환 연구 및 치료 개발을 위한 연구자의 요구를 충족시킬 수 있습니다.

자세한 정보나 무료 상담을 원하시면 Cyagen에게 문의해 주시기 바랍니다.

Cyagen의 질환 모델링 전문성 알아보기

Cyagen은 inducible, genetic, 완전 인간화 마우스 모델을 포함한 다양한 망막 질환 모델과 종양 연구 모델을 제공합니다. 이 모델들은 여러 치료 영역에서의 중개 연구 요구에 맞춰 맞춤형 모델로 제작될 수 있습니다.