CAR-T 치료 개발의 장애물은 무엇인가요?
수년간의 개발 끝에 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법은 암 치료를 위한 혁신적인 방법이 되었습니다. 그 중 CD19 표적 약물은 B세포 악성종양 치료에서 전례 없는 성공을 거두었고 2017년 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 이전 기사에서 CAR 분자가 CAR-T 세포 치료의 효과에 영향을 미치는 핵심 요소라고 언급한 바 있으며, 전임상 연구를 위해서는 그 구성과 구조를 이해하는 것이 중요합니다. 그러나 CAR-T 치료의 광범위한 사용을 방해하는 장애물이 여전히 몇 가지 존재합니다.
CAR-T 세포 치료는 몇 가지 제한 사항때문에 암 치료에 아직 널리 사용되지 않았습니다. 예를 들어 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 신경 독성과 같은 항원 탈출 및 CAR-T 세포 관련 독성은 피하기 어렵습니다. 한편, CAR-T 세포를 고형 종양으로 효율적으로 운반하고 침투시키는 것은 여전히 어려습니다. 또한 면역 억제 종양 미세 환경(TME)의 물리적 특성과 억제 세포, 억제 인자는 기술 혁신의 어려움을 더욱 증가시킵니다.
CAR-T 세포 치료의 종양 항원 탈출
CAR-T 세포 치료의 가장 큰 과제 중 하나는 단일 항원 표적 CAR-T 세포에 대한 종양의 저항성입니다. 처음에 CAR-T 세포로 단일 항원을 표적화하면 면역 반응을 증가시킬 수 있지만, 환자의 일부 악성 세포는 표적 항원 발현에서 부분적 또는 완전한 손실을 보이는데, 이는 항원 탈출로 알려진 현상입니다.
예를 들어 CD19 표적 CAR-T 세포로 치료된 재발성/난치성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자의 경우 70-90%가 지속적인 반응을 보였지만 최근의 조사 데이터는 재발 환자의 19-30%가 CD19 항원 하향조절/탈출 상실을 나타내는 등 질병 저항성의 일반적인 메커니즘을 시사해 주었습니다. 마찬가지로 BCMA 표적 CAR-T 세포 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 경우 치료 후에도 BCMA 발현의 하향조절 또는 손실이 관찰되었습니다.
뿐만아니라 유사한 항원 탈출 패턴이 고형 종양에서 관찰되었습니다. 교모세포종에서 IL13Ra2를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료의 사례 보고서는 IL13Ra2의 발현 감소와 함께 종양 재발을 보여주었습니다.
적중한 비종양 효과
고형 종양 항원을 표적으로 삼는 과제 중 하나는 이러한 항원이 종종 정상 조직에서 다양한 수준으로 발현되고 종양 조직 내에서 발현의 이질성을 보인다는 것입니다. 따라서 항원 선택은 치료 효과를 보장하고 표적 외 독성을 제한하기 위한 CAR 설계에서 매우 중요합니다. 혈액암과 고형암 모두에서 CAR-T 세포 치료의 임상적 적용을 확대하기 위해서는 항원 탈출을 줄이고 충분한 항종양 효능을 유도할 수 있는 항원을 선택하는 동시에 독성을 최소화할 수 있는 혁신적인 전략을 개발할 필요가 있습니다.
CAR-T 세포 밀매 및 종양 침투
혈액암과 비교해 볼 때 고형암의 치료는 CAR-T 세포의 부적절한 수송 및 침투 능력으로 인해 제한됩니다. 이는 CAR-T 세포의 침투와 이동을 제한하는 면역 억제 TME 및 물리적 종양 장벽(예: 종양 간질)때문입니다. 간질은 주로 세포외 기질(ECM)로 구성되어 있으며, 그 중 헤파란황산프로테오글리칸(HSPG)은 CAR-T 세포가 종양에 들어가기 위해 분해되어야 하는 주요 구성 요소입니다.
면역 억제성 종양 미세환경
종양 미세환경(TME)에서 면역 억제는 여러 요인에 의해 주도됩니다. 고형 종양 내에 침투하는 많은 면역 억제 세포 유형인 반면, 종양 세포의 PDL1 수준 증가는 PD-1 면역 체크포인트 경로를 통해 면역 세포의 항종양 활동을 감소시킵니다. 따라서 CAR-T 세포와 체크포인트 차단의 조합은 다음과 같은 두 가지 강력한 요소를 제공하기 때문에 면역 치료의 다음 개척지로 고려되고 있습니다. CAR-T 세포 침투와 PD-1/PD-L1 차단은 T 세포 반응의 기능 지속성을 보장해 줍니다.
이 새로운 면역 요법이 고무적이기는 하지만 이 조합이 여전히 T 세포의 침투를 유도하고 효과적인 기능을 보장하기에는 충분하지 않을 수 있다는 점을 인식하고 있어야 합니다. 따라서 복잡한 혈액암 또는 고형암의 상태에서 T 세포 침투 및 기능을 가능하게 하려면 CAR-T 세포 치료와 체크포인트 차단을 다른 면역 치료 전략과 결합해야 합니다.
CAR-T 세포 관련 독성 사례
일부 사례에서 나타난 높은 독성과 사망률로 인해 CAR-T 세포 치료는 1차 치료제가 되지 못했습니다. 지금까지 CAR-T 세포 치료의 독성은 최초 FDA 승인 CD19 표적 CAR-T 세포 요법으로 치료받은 환자들에서 광범위하게 연구되었습니다. 거의 모든 급성 림프구성 백혈병/림프종 치료를 받는 환자는 최소한 약간의 가벼운 독성을 가지고 있었습니다. 환자의 23-46%는 심각한 사이토카인 방출 증후군과 상당한 T세포 확장을 경험했습니다.
사이토카인 방출 증후군(CRS)과 면역 이펙터 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)은 임상 치료가 필요한 두 가지 CAR-T 치료 독성입니다. 이러한 독성의 발생과 심각성은 CAR 설계와 특정 표적, 종양 유형에 따라 달라질 수 있습니다.
실제로 CRS의 기본 메커니즘은 CAR-T 세포의 활성화로 인한 사이토카인 폭풍입니다. 병태생리학적으로 CRS는 IL-6에 의해 매개되므로 치료는 IL-6 수용체를 토실리주맙(tocilizumab) 와 코르티코스테로이드(corticosteroid)로 차단하는 데 의존합니다. 이런 치료에도 불구하고 심각한 CRS와 사망은 여전히 발생할 수 있습니다.
신경 독성에 관해서 근본적인 병리학과 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았으며 IL-6 억제제는 일반적으로 CAR-T 세포 유도 신경 독성에 효과가 없습니다. 현재까지 신경 독성을 예방할 수 있는 승인된 치료법이 없으므로 CAR 엔지니어링을 최적화하고 CAR 유도 독성을 완화하기 위한 다른 전략을 세워야 합니다.
CAR-T 세포 치료의 전망
고형 종양과 미세 환경의 독특한 특성은 CAR-T 세포 치료에 엄청난 도전을 제기하고 있습니다. 그러므로 향후 CAR-T 관련 면역 요법의 발전을 위한 중요한 방향은 더 높은 특이성과 더 강한 자극을 가진 항원 탐색, CAR-T 세포의 안전성 향상, 그리고 합리적인 병용 치료 계획 수립을 포함할 것입니다. "CAR-T 세포 치료" 주제의 다음 섹션에서는 현재의 난국을 극복하고 관련 면역 치료 접근법의 치료 효과를 향상시키는 방법에 대한 혁신적인 전략에 대해 논의할 것입니다.
Cyagen은 수년간의 종양학 연구 경험을 바탕으로 항체 개발, CAR 바이러스 표본, 면역 세포 표본, 표현형 검출, 세포 모델 및 동물 모델 구축, 체외/체내 효능 평가 등을 포함한 CAR-T/-NK 및 기타 세포 치료에 대한 포괄적인 지원을 제공할 수 있습니다. 상세한 내용은 86 20-31601779로 연락하시거나 [email protected]로 문의하시기 바랍니다.
