통풍 치료제 연구를 위한 XDH 인간화 마우스 모델
고요산혈증은 혈중 요산 수치가 비정상적으로 높아지는 대사성 질환으로, 전 세계적으로 증가하는 건강 문제입니다. 이는 요산 결정이 관절에 침착되어 발생하는 염증성 관절염인 통풍뿐만 아니라 신结石 및 심혈관계 합병증의 위험을 크게 증가시킵니다. 고요산혈증과 통풍의 유병률 증가는 신약 개발 및 치료법 발전을 위한 혁신적인 연구 모델의 긴급한 필요성을 부각시키고 있습니다.
이에 대응하여 Cyagen은 마우스의 내재적 Xdh 유전자를 제거하고 전체 길이의 인간 XDH 유전자를 삽입한 B6-hXDH 인간화 마우스 모델을 개발하였습니다. 이 모델은 인간의 요산 대사와 유사하게 작동하며, 크레아틴산 산화환원효소 억제제(XOIs) 및 고요산혈증과 통풍 치료를 위한 차세대 치료제 개발을 위한 전임상 연구에 매우 유용한 도구입니다.
우리의 B6-hXDH 마우스 모델이 질병 연구 및 새로운 치료법 발견을 어떻게 촉진할 수 있는지 알아보세요.
고요산혈증과 통풍: 증가하는 전 세계적 건강 문제
고요산혈증(HU)은 혈중 요산 수치가 비정상적으로 높아지는 대사성 질환입니다. 신체 내 퓨린 대사의 최종 산물인 요산이 과도하게 생성되면 관절에 요산 결정으로 침착되어 통풍성 관절염을 유발하거나 신장에 축적되어 결석을 형성할 수 있습니다. 통풍 발작 시 환자는 심한 관절 통증, 적혈, 부종 및 발열을 경험합니다.[1] 장기적으로 고요산혈증은 신장 질환, 고혈압 및 심혈관계 질환의 위험을 증가시킵니다.
전 세계적으로 통풍과 고요산혈증의 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, '세 고(고혈압, 고지혈증, 고혈당)' 이후 가장 흔한 만성 질환 중 하나입니다. 현재 전 세계 고요산혈증의 유병률은 2.6%에서 36% 사이이며, 젊은 인구 집단에서의 발생률이 증가하는 추세를 보이고 있으며, 나이가 증가할수록 유병률이 높아지는 경향이 있습니다.[2]
고요산혈증과 통풍의 질병 진행 및 치료
통풍은 단백질산 나트륨(MSU) 결정이 관절 및 비관절 구조에 침착되어 발생하는 흔한 만성 염증성 질환입니다. 혈중 요산 수치 상승(고요산혈증)은 MSU 결정 형성과 통풍 발병의 주요 위험 요인입니다. 임상적으로 고요산혈증은 반복적인 급성 통풍성 관절염 발작, 토푸스 형성, 만성 토푸스성 관절염, 관절 변형 및 만성 간질성 신염 및 요산 신우신석증(신장 결석 질환의 일종)과 같은 신장 관련 합병증과 관련이 있습니다.[4-5]
2020년 기준 전 세계적으로 11억 명 이상이 고요산혈증과 통풍에 영향을 받았으며, 2024년까지 중국 내 환자 수는 각각 2억 명과 4,325만 명에 이를 것으로 예측됩니다. 환자 수의 증가는 효과적인 치료법에 대한 지속적인 수요를 이끌고 있으며, 전 세계 고요산혈증 및 통풍 치료제 시장은 장기적으로 꾸준한 성장을 예상하고 있습니다.
고요산혈증은 요산 대사와 밀접한 관련이 있으므로 현재의 치료법은 요산 생성을 감소시키거나 배설을 촉진함으로써 상태를 관리하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 크레아틴산 산화환원효소(XOR)는 요산 합성 조절에 중요한 역할을 하는 핵심 효소로서 중요한 치료 타겟입니다.[6]
크레아틴산 산화환원효소와 요산 합성
크레아틴산 산화환원효소(XOR)는 모리브덴을 포함하는 효소로, 환원 상태의 크레아틴산 탈수소효소(XDH)와 산화 상태의 크레아틴산 산화효소(XO)의 두 가지 상호 전환 가능한 형태로 존재합니다. XDH는 가역적인 티올 산화 또는 비가역적인 단백질 분해 수정을 통해 XO로 전환될 수 있습니다.[7] 환원 상태에서는 XDH가 하이포크산틴을 크레아틴산으로, 다시 요산으로 전환하며 이 과정에서 NADH를 생성합니다. 산화 상태에서는 XO가 크레아틴산을 요산과 수소과산화물로 산화합니다.
퓨린 대사의 핵심 조절자로서 XOR은 하이포크산틴을 크레아틴산으로, 다시 요산으로 전환하는 반응을 촉매함으로써 요산 생성을 조절하는 중요한 조절 지점 역할을 합니다.[8-9] XOR의 활성을 억제하면 혈중 요산 수치를 낮추어 관절 및 조직에 요산 결정이 침착되는 것을 예방할 수 있으며, 이는 통풍 증상을 완화하고 신结石 등의 합병증 위험을 감소시킵니다. 따라서 XOR 억제는 고요산혈증과 통풍 치료의 핵심 전략입니다. 크레아틴산 산화효소 억제제(XOIs), 예를 들어 알로푸리놀과 페부크스타트는 크레아틴산 산화효소를 억제하여 요산 생성을 줄이며, 고요산혈증과 통풍 치료에 필수적인 약물로 자리 잡고 있습니다.[10]
XDH 인간화 마우스 모델을 통한 약물 연구
알로푸리놀과 페부크스타트와 같은 XOIs는 임상적으로 사용되고 있지만, 안전성 문제를 동반합니다. 알로푸리놀은 심각한 알레르기 반응과 관련이 있으며, 페부크스타트는 심혈관계 위험으로 인해 FDA에서 블랙박스 경고를 받고 있어 광범위한 사용이 제한됩니다. 이러한 상황에서 더 안전한 대체 요법 개발이 시급하며, 소규모 간섭 RNA(siRNA) 기반 치료법이 유망한 접근법으로 부상하고 있습니다.
XDH 유전자는 크레아틴산 탈수소효소(XDH)와 크레아틴산 산화효소(XO)를 모두 코딩합니다. 그러나 인간과 마우스 간의 유전적 및 단백질적 차이로 인해 인간 XDH 유전자 또는 mRNA를 타겟으로 하는 siRNA 기반 치료법의 평가에 어려움이 있습니다. 이를 해결하기 위해 Cyagen은 B6-hXDH 인간화 마우스 모델 (제품 번호 C001586)을 개발하였으며, 마우스의 Xdh 유전자가 전체 길이의 인간 XDH 유전자(5' 및 3' 비번역 영역(UTRs) 및 인트론 포함)로 자리 잡은 상태에서 대체되었습니다. 이 모델은 새로운 XOIs 및 RNA 기반 치료제의 평가를 위한 고도화된 플랫폼을 제공하여 임상 시험으로의 전환을 촉진합니다.
모델 검증 데이터: 발현 및 생화학적 결과
유전자 발현 분석 결과, B6-hXDH 마우스는 인간 XDH 유전자가 성공적으로 발현되었으며, 마우스 Xdh 유전자는 더 이상 발현되지 않았습니다. 인간 XDH 유전자의 조직별 상대 발현 수준은 내재적 마우스 유전자와 유사합니다.
단백질 발현 분석
웨스턴 블롯 결과, B6-hXDH 마우스는 간 및 신장에서 인간 크레아틴산 산화효소 단백질을 성공적으로 발현함을 확인하였습니다.
혈청 요산 및 혈중 요소 질소 수치
혈액 생화학 분석 결과, B6-hXDH 마우스의 혈청 요산(UA) 수치는 야생형 마우스보다 약간 낮으며, 수컷 마우스에서 더 두드러진 차이가 관찰되었습니다. B6-hXDH 마우스와 야생형 마우스 간에 혈중 요소 질소(BUN) 수치에 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다.
결론
B6-hXDH 인간화 마우스 모델(제품 번호 C001586)은 마우스 Xdh 유전자가 전체 인간 XDH 서열로 자리 잡은 상태에서 대체되었으며, 비번역 조절 영역을 포함합니다. 이 마우스는 인간 XDH 유전자 및 크레아틴산 산화효소(XO) 단백질을 내재적 마우스 유전자와 유사한 패턴으로 발현합니다. 이 모델은 인간과 유사한 XDH 유전자 및 단백질 발현 패턴을 정확히 재현하며, 고요산혈증과 통풍의 병리생리학 연구에 매우 적합하며, 새로운 크레아틴산 산화효소 억제제 및 혁신적인 소형 RNA 기반 치료제 개발을 위한 이상적인 전임상 플랫폼입니다.
Cyagen 대사 질환 모델
Cyagen은 전 세계 주요 제약회사, 바이오테크 기업 및 학술 연구 기관과 광범위하게 협력하여 대사 질환 모델의 포괄적인 범위를 개발하고 있습니다. 우리 유전자 모델링 전문가들은 간질환, 비만, 당뇨병, 고요산혈증, 동맥경화증 등 대사 질환과 관련된 모델을 개발하여 이 분야의 연구 및 신약 개발을 가속화하고 있습니다.
| 제품 번호 | 제품명 | 주형 배경 | 응용 분야 |
|---|---|---|---|
| C001507 | B6J-Apoe KO | C57BL/6JCya | 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 대사성 기능 장애 관련 지방간염(MASH) |
| C001067 | APOE | C57BL/6NCya | 동맥경화증 |
| C001291 | B6-db/db | C57BL/6JCya | 고혈당 및 비만 |
| C001392 | Ldlr KO (em) | C57BL/6JCya | 가족성 고콜레스테롤혈증 |
| C001368 | B6-ob/ob（Lep KO） | C57BL/6JCya | 2형 당뇨병 및 비만 |
| C001232 | Uox KO | C57BL/6JCya | 고요산혈증 |
| C001267 | Atp7b KO | C57BL/6NCya | 구리 대사 장애, 윌슨병 |
| C001265 | Foxj1 KO | C57BL/6NCya | 원발성 섬모 기능 장애 |
| C001266 | Usp26 KO | C57BL/6NCya | 클라인펠터 증후군 |
| C001273 | Fah KO | C57BL/6NCya | 페닐케톤뇨증 유형 1 |
| C001383 | Alb-Cre/LSL-hLPA | C57BL/6NCya | 심혈관계 타겟 |
| C001421 | B6-hGLP-1R | C57BL/6NCya | 대사 타겟 |
| C001400 | B6J-hANGPTL3 | C57BL/6JCya | 대사 타겟 |
| C001493 | FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO) | FVB | 혈뇌장벽 투과성 관련 질환 |
| C001532 | Serping1 KO | C57BL/6JCya | 유전성 혈관부종(HAE) |
| C001549 | DIO-B6-M | C57BL/6NCya | 식이 유도 비만, 당뇨병, 염증, 지방간 및 기타 대사 질환 연구; 비만을 위한 약물 개발, 스크리닝 및 전임상 효과 평가. |
| C001553 | B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB) | C57BL/6NCya | 가족성 고콜레스테롤혈증(FH); 동맥경화성 심혈관계 질환(ASCVD); 기타 심혈관계 질환(CVD). |
| C001560 | Pah KO | C57BL/6JCya | 페닐케톤뇨증(PKU) |
| I001220 | B6-hPCSK9/Apoe KO | C57BL/6Cya | PCSK9 타겟 약물 개발 연구; 고지혈증, 뇌졸중, 관상동맥 심장병 및 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 등 대사 질환 연구. |
| I001223 | Gla KO | C57BL/6NCya | 파브리병(FD) |
| C001583 | FVB-Pcca KO/hPCCA*A138T | FVB/NJCya | 프로피온산혈증(PA) |
| C001590 | FVB-Abcb4 KO | FVB/NJCya | 진행성 가족성 간내 담즙정체증 유형 3(PFIC3) |
| C001594 | Gcdh KO | C57BL/6JCya | 글루타르산증 유형 I(GA1) |
| C001600 | B6-hINHBE/ob | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 2형 당뇨병, 비만 및 비정상적인 지방 분포 및 저장과 관련된 대사 장애 |
| C001601 | B6-hGLP-1R/ob | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 2형 당뇨병 및 비만 |
| C001591 | Alb-hLPA/B6-TG(APOB) | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 가족성 고콜레스테롤혈증(FH); 동맥경화성 심혈관계 질환(ASCVD); 기타 심혈관계 질환(CVD) |
| 식이 유도 비만(DIO) 모델 | 2형 당뇨병(Mellitus) 모델 | 1형 당뇨병(Mellitus) 모델 | 식이 유도 대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MASLD) 모델 |
| 화학 유도 MASLD 모델 | MASLD 모델 | 복합 MASLD 모델 | 복합 동맥경화 모델 |
| 동맥경화 모델 | 급성 췌장염 모델 | 만성 췌장염 모델 | DIO&CCL4 유도 MASH(NASH) 마우스 모델 |
참고문헌
[1] Healthline Media. (n.d.). 고요산혈증: 증상, 치료 및 기타 정보. Healthline. 2025년 1월 2일 조회, https://www.healthline.com/health/hyperuricemia
[2] 황유채, 류용만. 고요산혈증의 과학적 이해와 표준화된 관리 [J]. 중국 건강관리학회지, 2023, 17(4): 316-319.
[3] Verywell Health. (n.d.). 고요산혈증(높은 요산). 2025년 1월 2일 조회, https://www.verywellhealth.com/hyperuricemia-high-uric-acid-189838
[4] Dalbeth N, Choi HK, Joosten LAB, Khanna PP, Matsuo H, Perez-Ruiz F, Stamp LK. 통풍. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 26;5(1):69.
[5] Dalbeth N, Gosling AL, Gaffo A, Abhishek A. 통풍. Lancet. 2021 May 15;397(10287):1843-1855. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00569-9. Epub 2021 Mar 30. Erratum in: Lancet. 2021 May 15;397(10287):1808.
[6] Du L, Zong Y, Li H, Wang Q, Xie L, Yang B, Pang Y, Zhang C, Zhong Z, Gao J. 고요산혈증 및 관련 질환: 메커니즘과 치료 발전. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 28;9(1):212.
[7] Cicero AFG, Fogacci F, Kuwabara M, Borghi C. 만성 고요산혈증 치료를 위한 치료 전략: 증거 기반 최신 정보. Medicina (Kaunas). 2021 Jan 10;57(1):58.
[8] Furuhashi M. 대사 질환에서 퓨린 대사의 새로운 통찰: 크레아틴산 산화환원효소 활성의 역할. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Nov 1;319(5):E827-E834.
[9] Bortolotti M, Polito L, Battelli MG, Bolognesi A. 크레아틴산 산화환원효소: 다수의 생리적 기능을 수행하는 하나의 효소. Redox Biol. 2021 May;41:101882.
[10] Lee Y, Hwang J, Desai SH, Li X, Jenkins C, Kopp JB, Winkler CA, Cho SK. 만성 신장병에서 크레아틴산 산화효소 억제제의 혈청 요산 저하 효과: 체계적 리뷰 및 메타분석. J Clin Med. 2022 Apr 27;11(9):2468.
