아릴탄화수소수용체(AhR): 염증부터 암까지 관여하는 다기능 해독 센서

AhR 개요: 외부·내부 화학 신호를 연결하는 수용체

아릴탄화수소수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR)는 피부, 폐, 장 등 여러 기관에 널리 분포하며 해독, 발생, 면역 반응에 관여하는 중요한 수용체입니다. AhR 기능이 조절되지 않으면 염증, 안과 질환, 호흡기 질환, 암 등 다양한 질환 영역에 영향을 줄 수 있습니다. 외인성 및 내인성 화학물질의 신호를 감지하고 독성학적·생리학적 효과를 매개한다는 점에서 AhR는 다면적인 연구 타겟으로 주목받고 있습니다[1].

해독 경로를 시작하는 AhR의 기본 기능

AhR의 고전적 기능은 외인성 화합물의 대사 해독을 조절하는 것입니다. 다환방향족탄화수소나 다이옥신류와 같은 환경 독성물질에 노출되면 Ahr가 활성화되어 핵으로 이동하고, 아릴탄화수소수용체 핵전위단백질(ARNT)과 이종이량체를 형성합니다. 이후 CYP1A1, CYP1A2 등 cytochrome P450 계열 유전자의 발현을 조절하여 독성물질의 산화, 결합, 배출을 촉진하고 세포 손상을 줄입니다[1][3].

1995년 이후 여러 연구팀이 AhR 변이 마우스를 제작했으며, 이러한 모델을 활용한 실험을 통해 AhR가 다양한 약리학적 및 독성학적 효과를 매개한다는 점이 명확해졌습니다. 이 동물실험 근거는 AhR의 해독 메커니즘을 이해하는 데 중요한 기반이 되었습니다[3].

그림 1: AhR 활성화 경로[3]

질환 조절: 염증부터 암까지 확장되는 AhR의 역할

연구가 진전되면서 AhR는 단순한 해독 관련 수용체를 넘어 질환의 발생과 진행을 조절하는 인자로 주목받고 있습니다. AhR의 활성화 또는 억제는 여러 질환 모델과 임상 시료에서 검증되고 있습니다.

아토피피부염

아토피피부염(AD)의 핵심 병리 특징은 피부 염증과 장벽 손상입니다. AhR는 이 과정을 조절하는 중요한 타겟으로 여겨집니다. AhR flox, K14-Cre를 이용한 각질형성세포 특이적 Ahr 결손 마우스는 무자극 피부에서 뚜렷한 거시적 표현형을 보이지 않았습니다. 그러나 테이프 스트리핑으로 각질층 상부를 기계적으로 제거했을 때, AhR flox, K14-Cre 마우스는 대조군보다 경피수분손실이 유의하게 높아 AhR가 피부 장벽 기능에 관여함을 보여주었습니다[2]. 또한 AhR agonist인 Tapinarof는 임상시험에서 AD에 대한 효능을 입증했습니다[4].

호흡기 질환

천식은 염증세포의 기도 침윤, 점액 과다 생성, 기도 과민성을 특징으로 합니다. AhR는 기도 조직에서 높은 수준으로 발현되며, 내인성 및 외인성 리간드 자극에 따라 염증 촉진 또는 항염증 작용을 보일 수 있습니다. 중증 천식 환자에서는 인간 기관지상피에서 AhR 관련 유전자 발현 이상이 보고되었습니다. 알레르기성 천식 마우스 모델에서는 AhR가 수지상세포의 항염증성 사이토카인 IL-10 분비에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 또한 AhR 활성화는 CD4+FoxP3+ Treg 세포 생성을 촉진하여 잠재적으로 유해한 면역 반응을 억제합니다[5]. 따라서 AhR는 치료적 면역 조절을 위한 잠재적 타겟이 될 수 있습니다.

안과 질환

AhR는 망막, 맥락막, 각막, 안와를 포함한 다양한 안구 조직에서 발현됩니다. 인간과 마우스 안구 조직 연구는 AhR 신호가 눈 발달에 핵심적이며 정상적인 시각계 기능에 필수적임을 보여줍니다[6]. AhR가 결핍된 마우스에서는 망막 얇아짐과 광수용체 소실이 관찰되었습니다[7]. AhR agonist VAF347은 당뇨병성 망막병증 마우스 모델에서 Th17 세포 분화와 IL-17A 생성을 억제하여 망막 염증을 완화했습니다. 이는 AhR agonist가 초기 당뇨병성 망막병증과 기타 염증성 안과 질환 치료에 도움이 될 수 있음을 시사합니다[8].

암

AhR는 오랫동안 여러 암과 관련되어 왔습니다. T세포 백혈병, B세포 림프종, 간세포암, 교모세포종, 폐암 등 다양한 종양에서 AhR 발현 증가와 지속적인 수용체 활성화가 보고되었습니다. 전임상 모델에서는 AhR를 직접 타겟하는 접근법이 일정한 가능성을 보였습니다. 현재 기존 치료에 반응하지 않는 진행성 고형암 환자를 대상으로 경구 AhR 억제제 BAY2416964와 IK-175의 제1상 임상시험이 진행 중입니다. 중간 결과에서 BAY2416964 치료를 받은 67명 중 32.8%가 안정병변을 보였습니다[9].

Ahr 연구의 잠재력과 과제

해독이라는 기본 기능부터 다양한 질환 조절에 이르는 핵심 역할까지, AhR의 연구 가치는 계속 확장되고 있습니다. Ahr 마우스 모델(Knockout(KO), 유도형 등)은 질환별 AhR 기능을 분석하기 위한 중요한 실험 도구이며, AhR 타겟 약물 개발에도 기반을 제공합니다.

Ahr 유전자 편집 마우스 모델을 통한 연구 지원

질환 기전 연구와 약물 효능 평가에서 동물모델은 필수적인 연구 기반입니다. 싸이아젠(Cyagen)은 Ahr 연구를 지원하기 위해 표준화된 Ahr 유전자 편집 마우스 모델을 제공합니다. Knockout(KO) 마우스와 조건부 녹아웃(cKO) 마우스는 해독, 염증, 안과, 호흡기 질환, 종양면역 등 다양한 연구에 활용될 수 있습니다.

싸이아젠 관련 재고 모델

고객 발표 논문(발췌)

1. Duah M, Zheng F, Shen J, Xu Y, Cao S, Yan Z, Lan Q, Wang Y, Xu K, Pan B. Free fatty acid receptor-4 regulates T-cell-mediated allogeneic reaction through activating an aryl hydrocarbon receptor pathway. Acta Pharm Sin B. 2025 Jan;15(1):224-238.
2. Xie H, Yang N, Lu L, Sun X, Li J, Wang X, Guo H, Zhou L, Liu J, Wu H, Yu C, Zhang W, Lu L. Uremic Toxin Receptor AhR Facilitates Renal Senescence and Fibrosis via Suppressing Mitochondrial Biogenesis. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep;11(33):e2402066.
3. Wu N, Li J, Li L, Yang L, Dong L, Shen C, Sha S, Fu Y, Dong E, Zheng F, Tan Z, Tao J. MerTK+ macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation. Sci Adv. 2024 Oct 4;10(40):eado8366.
4. Shen J, Wang Y, Zheng F, Cao S, Lan Q, Xu K, Pan B. Aryl hydrocarbon receptor regulates IL-22 receptor expression on thymic epithelial cell and accelerates thymus regeneration. NPJ Regen Med. 2023 Nov 8;8(1):64.

참고문헌

1. Tian J, Feng Y, Fu H, Xie HQ, Jiang JX, Zhao B. The Aryl Hydrocarbon Receptor: A Key Bridging Molecule of External and Internal Chemical Signals. Environ Sci Technol. 2015 Aug 18;49(16):9518-31. doi: 10.1021/acs.est.5b00385. Epub 2015 Aug 10. PMID: 26079192; PMCID: PMC4696777.
2. Edamitsu T, Taguchi K, Okuyama R, Yamamoto M. AHR and NRF2 in Skin Homeostasis and Atopic Dermatitis. Antioxidants (Basel). 2022 Jan 25;11(2):227. doi: 10.3390/antiox11020227. PMID: 35204110; PMCID: PMC8868544.
3. Fujii-Kuriyama Y, Kawajiri K. Molecular mechanisms of the physiological functions of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor, a multifunctional regulator that senses and responds to environmental stimuli. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(1):40-53. doi: 10.2183/pjab.86.40. PMID: 20075607; PMCID: PMC3417568.
4. Silverberg JI, Boguniewicz M, Quintana FJ, Clark RA, Gross L, Hirano I, Tallman AM, Brown PM, Fredericks D, Rubenstein DS, McHale KA. Tapinarof validates the aryl hydrocarbon receptor as a therapeutic target: A clinical review. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul;154(1):1-10. doi: 10.1016/j.jaci.2023.12.013. Epub 2023 Dec 27. PMID: 38154665.
5. Poulain-Godefroy O, Bouté M, Carrard J, Alvarez-Simon D, Tsicopoulos A, de Nadai P. The Aryl Hydrocarbon Receptor in Asthma: Friend or Foe? Int J Mol Sci. 2020 Nov 20;21(22):8797. doi: 10.3390/ijms21228797. PMID: 33233810; PMCID: PMC7699852.
6. Hammond CL, Roztocil E, Gupta V, Feldon SE, Woeller CF. More than Meets the Eye: The Aryl Hydrocarbon Receptor is an Environmental Sensor, Physiological Regulator and a Therapeutic Target in Ocular Disease. Front Toxicol. 2022 Mar 3;4:791082. doi: 10.3389/ftox.2022.791082. PMID: 35295218; PMCID: PMC8915869.
7. Zhou Y, Li S, Huang L, Yang Y, Zhang L, Yang M, Liu W, Ramasamy K, Jiang Z, Sundaresan P, Zhu X, Yang Z. A splicing mutation in aryl hydrocarbon receptor associated with retinitis pigmentosa. Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2563-2572. doi: 10.1093/hmg/ddy165. Erratum in: Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2587. doi: 10.1093/hmg/ddy228. PMID: 29726989.
8. Zapadka TE, Lindstrom SI, Batoki JC, Lee CA, Taylor BE, Howell SJ, Taylor PR. Aryl Hydrocarbon Receptor Agonist VAF347 Impedes Retinal Pathogenesis in Diabetic Mice. Int J Mol Sci. 2021 Apr 21;22(9):4335. doi: 10.3390/ijms22094335. PMID: 33919327; PMCID: PMC8122442.
9. Griffith BD, Frankel TL. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy. Cancers (Basel). 2024 Jan 23;16(3):472. doi: 10.3390/cancers16030472. PMID: 38339226; PMCID: PMC10854841.

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

AhR는 어떤 분자입니까?

AhR(아릴탄화수소수용체)는 외인성 및 내인성 화학 신호를 감지하는 수용체로, 해독, 발생, 면역 반응 등에 관여합니다. 다환방향족탄화수소와 다이옥신류 등의 자극에 반응하여 CYP1A1, CYP1A2 등 유전자 발현을 조절합니다.

AhR가 해독 연구에서 중요한 이유는 무엇입니까?

AhR는 환경 독성물질에 반응해 핵으로 이동하고 ARNT와 복합체를 형성하여 약물대사 효소군의 발현을 조절합니다. 따라서 독성물질의 산화, 결합, 배출 경로를 분석하는 데 중요한 분자입니다.

AhR는 염증성 질환에 어떻게 관여합니까?

AhR는 피부 장벽, 기도 염증, 면역세포 분화 등에 관여합니다. 아토피피부염과 천식에서는 AhR 신호가 염증 반응과 조직 장벽 기능을 조절할 가능성이 제시되어 있습니다.

Ahr Knockout(KO) 마우스는 어떤 연구에 활용할 수 있습니까?

Ahr Knockout(KO) 마우스는 해독 경로, 피부 염증, 호흡기 질환, 안과 질환, 종양면역 등 AhR 기능을 개체 수준에서 검증하는 연구에 활용할 수 있습니다.

Ahr-flox 마우스의 장점은 무엇입니까?

Ahr-flox 마우스는 Cre 계통과 조합하여 조직 특이적 또는 시기 특이적으로 Ahr를 결손시킬 수 있어, 전신 Knockout(KO)만으로는 분석하기 어려운 조직 의존적 기능 연구에 적합합니다.