Pdk4 유전자와 간 재생｜당지질 대사·대사 유연성·Pdk4 마우스 모델

간 재생을 뒷받침하는 대사 조절과 PDK4

간은 포도당, 지방, 아미노산 등 주요 영양소 대사를 담당하는 동시에 손상 후 스스로 회복할 수 있는 뛰어난 재생 능력을 가진 장기입니다[1]. 이러한 간 재생 과정의 뒤에는 세포 증식에 필요한 에너지와 합성 기질을 공급하는 정교한 대사 조절 네트워크가 존재합니다. 그중 PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase isoenzyme 4, 피루브산 탈수소효소 키나아제 4)는 간 재생과 당·지질 대사를 연결하는 핵심 인자로 주목받고 있습니다.

간은 전신 포도당 항상성을 유지하는 중심 장기이며, 간의 당 대사는 손상 복구 및 재생 과정에서 필요한 에너지 공급과 동화대사 분자 생산에 깊이 관여합니다. 그렇다면 PDK4는 어떤 방식으로 포도당 대사와 간 재생을 연결할까요?

연구진은 Pdk4 유전자가 결손된 Pdk4−/− 마우스에 3분의 2 부분 간절제(partial hepatectomy, PHx)를 시행하고, 남은 간 조직의 재생 반응을 분석했습니다. 그 결과 Pdk4 소실은 잔존 간 조직의 증식 반응을 촉진하는 것으로 나타났습니다[2].

그림 1. 간 손상 복구 및 재생 과정에서의 포도당 대사[3]

Pdk4 결손 마우스에서 관찰된 당 대사와 재생 반응

Pdk4−/− 마우스에서는 간 내 GCK(glucokinase) mRNA 수준이 약 3배 증가했고, 이에 따라 간 내 해당작용이 강화되었습니다. 동시에 Pdk4−/− PHx 마우스에서는 인슐린 감수성이 개선되고, 재생을 촉진하는 인슐린 신호가 강화되었습니다. 구체적으로 인슐린 수용체의 초기 인산화 피크, 인슐린 수용체 기질 단백질 IRS1 및 IRS2의 유도, 그리고 Akt 활성화가 더 뚜렷하게 나타났습니다[2].

이러한 변화는 표현형에도 반영되었습니다. Pdk4−/− PHx 마우스에서는 간 중량/체중 비율이 더 빠르게 회복되었고, 간 DNA 복제도 더 활발하게 진행되었습니다. 다만 Pdk4 결손은 더 심한 저혈당을 동반했기 때문에, 간 재생 촉진과 대사 안전성 사이의 균형 역시 중요한 연구 과제로 남아 있습니다.

PDK4는 당 대사뿐 아니라 지질 대사에도 관여합니다. PDK4가 억제되면 지질 대사를 조절하는 AMPK/FOXO1/CD36 축이 활성화되고, 간의 지방산 흡수 능력이 증가합니다. 이렇게 유입된 지방산은 간 재생에 필요한 에너지원으로도 활용될 수 있습니다[2].

지방산 이용과 대사 유연성

2024년 6월 Science에 발표된 연구는 간 재생 과정에서의 “대사 유연성”과 미토콘드리아 건강의 관계에 초점을 맞췄습니다. 이 연구는 간이 대사 경로를 조절해 건강한 세포를 선별하고 재생 품질을 유지하는 핵심 메커니즘을 제시했으며, 지방간과 간경변 등 대사 관련 간질환 치료를 위한 새로운 타겟 전략 가능성을 보여주었습니다[4].

간 재생 시 지방 조직은 지방산을 간으로 공급해 간세포의 에너지 원료를 제공합니다. 그러나 간세포의 ETC(미토콘드리아 전자전달계) 기능에 결함이 있으면 지방산 산화가 저해되고, 그 결과 PDK4 발현이 유도됩니다. PDK4는 피루브산 탈수소효소(PDH)를 억제하는 인자입니다. PDH는 포도당 대사 중간산물인 피루브산을 에너지 생산과 물질 합성의 핵심 기질인 아세틸-CoA로 전환합니다. PDK4가 활성화되면 포도당에서 아세틸-CoA로 이어지는 대사 흐름이 차단되어 간 재생에 영향을 미칩니다. 이러한 메커니즘은 ETC 결함 세포가 재생 과정에 참여하지 않도록 배제하는 일종의 “대사 선별”로 이해할 수 있습니다[4].

그림 2. 지방산과 간 재생 경로[4]

이 연구는 간 재생의 새로운 대사 조절 메커니즘을 밝힌 동시에 간질환 치료 방향도 제시했습니다. PDK4를 타겟으로 억제하면, 예를 들어 디클로로아세트산(DCA)을 통해 ETC 결함 세포의 대사 유연성을 회복시키고, 다시 포도당을 이용해 아세틸-CoA를 합성하도록 유도하여 간세포 증식을 촉진할 가능성이 있습니다. 이 발견은 유전성 미토콘드리아 간질환, 간경변 등 미토콘드리아 기능 이상과 관련된 간질환에 대한 잠재적 치료 전략으로 이어질 수 있습니다[4].

유전자 편집 마우스 모델의 연구 응용

동물모델은 간 재생의 기전 연구와 약물 효능 평가에 필수적인 도구입니다. 싸이아젠(Cyagen)은 Pdk4를 대상으로 한 표준화된 유전자 변형 마우스 모델을 제공하고 있으며, Pdk4의 대사 조절 기능, 부분 간절제 후 재생, 당·지질 대사, 미토콘드리아 기능 이상 관련 질환 연구에 활용할 수 있습니다.

싸이아젠 관련 마우스 모델

고객 발표 논문(발췌)

[1] Yang S, Yan L, Chen L, Su G, Yang L, Gong L, Liu L. Cardiac PDK4 promotes neutrophilic PFKL methylation and drives the innate immune response in diabetic myocardial infarction. Pharmacol Res. 2025 May;215:107731.

[2] Cao X, Guo X, Huang H, Shen H, Zhu J, Gao Y, Liu A, Wang T, Xue Z, Tang C, Ye L, Shao L, Yu Y, Shen Z. Targeting Endothelial PDK4-EndoMT Feedback Loop Mitigates the Development of Thoracic Aortic Dissection in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2026 Mar 19.

[3] Hua X, Sun Z, Wang C, Cui H, Shan D, Tao M, Cui Z, Chang Y, Bao M, Mo H, Chen X, Song J. Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 Underlies the Metabolic Disorder of Cardiomyocytes in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy From Hypertrophy to Heart Failure. J Am Heart Assoc. 2025 Aug 5;14(15):e041401.

참고문헌

[1] Michalopoulos GK, Bhushan B. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;18(1):40-55.

[2] Zhao Y, Tran M, Wang L, Shin DJ, Wu J. PDK4-Deficiency Reprograms Intrahepatic Glucose and Lipid Metabolism to Facilitate Liver Regeneration in Mice. Hepatol Commun. 2020 Feb 5;4(4):504-517.

[3] Ma X, Huang T, Chen X, Li Q, Liao M, Fu L, Huang J, Yuan K, Wang Z, Zeng Y. Molecular mechanisms in liver repair and regeneration: from physiology to therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 8;10(1):63.

[4] Wang X, Menezes CJ, Jia Y, Xiao Y, Venigalla SSK, Cai F, Hsieh MH, Gu W, Du L, Sudderth J, Kim D, Shelton SD, Llamas CB, Lin YH, Zhu M, Merchant S, Bezwada D, Kelekar S, Zacharias LG, Mathews TP, Hoxhaj G, Wynn RM, Tambar UK, DeBerardinis RJ, Zhu H, Mishra P. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration. Science. 2024 Jun 14;384(6701):eadj4301.

Cyagen Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 싸이아젠(Cyagen)은 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

PDK4는 간 재생에서 어떤 역할을 하나요?

PDK4는 당 대사와 지질 대사의 전환에 관여하며, 간세포가 재생에 필요한 에너지와 합성 기질을 어떻게 활용하는지에 영향을 줍니다. Pdk4 결손 마우스에서는 해당작용과 인슐린 신호가 강화되어 부분 간절제 후 재생 반응이 촉진되는 것으로 보고되었습니다.

Pdk4−/− 마우스에서는 어떤 표현형이 관찰되었나요?

Pdk4−/− PHx 마우스에서는 간 중량/체중 비율의 빠른 회복, 간 DNA 복제 증가, GCK mRNA의 약 3배 상승, 인슐린 신호 강화가 확인되었습니다. 다만 더 심한 저혈당도 관찰되었습니다.

PDK4와 미토콘드리아 전자전달계(ETC)는 어떻게 연결되나요?

ETC 기능에 결함이 있는 간세포에서는 지방산 산화가 저해되고 PDK4 발현이 유도됩니다. PDK4는 PDH를 억제해 피루브산에서 아세틸-CoA로 이어지는 전환을 제한하며, ETC 결함 세포가 재생 과정에 참여하지 않도록 하는 대사 선별에 관여합니다.

PDK4 억제는 간질환 치료에 활용될 수 있나요?

연구에서는 DCA와 같은 PDK4 억제가 ETC 결함 세포의 대사 유연성을 회복시키고 포도당 유래 아세틸-CoA 합성을 다시 가능하게 할 수 있음을 보여주었습니다. 이는 미토콘드리아 기능 이상과 관련된 간질환 치료 전략의 후보가 될 수 있습니다.

Pdk4 유전자 편집 마우스는 어떤 연구에 적합한가요?

Pdk4-KO 및 Pdk4-flox 마우스는 간 재생, 당·지질 대사, 미토콘드리아 기능, 대사 관련 간질환, 심혈관 대사질환의 기전 분석과 약물 효능 평가에 활용할 수 있습니다.