GDF15 질병 신호 분자의 역할과 모델 마우스 활용

GDF15 개요와 질병 신호 분자로서의 위치

GDF15(growth differentiation factor 15, 성장분화인자 15)는 TGF-β superfamily에 속하는 분비성 인자입니다. 최근 GDF15는 기능이 불분명했던 유전자를 넘어, 대사 질환 모델, 암 악액질, 심혈관 질환, 임신 관련 질환을 연결하는 스트레스 반응성 신호 분자로 주목받고 있습니다.

인간 GDF15 유전자는 19번 염색체 p12.1 위치에 존재합니다. 정상 조직에서는 발현 수준이 낮지만 태반, 전립선 등 일부 조직에서는 특이적 발현이 관찰되며, 세포나 개체가 산화 스트레스, 소포체 스트레스, DNA 손상, 저산소와 같은 자극을 받으면 발현이 크게 증가합니다. GDF15 단백질은 TGF-β superfamily에서 전형적으로 보이는 가공 과정을 거쳐 전구체로 합성된 뒤 효소 절단을 통해 성숙형이 되며, 이황화 결합으로 연결된 동종 이량체가 주요 생물학적 활성 형태입니다[1].

그림 1. GDF15의 합성, 분비 및 생물학적 기능[1]

GDF15 기능과 GFRAL/RET 매개 작용 기전

GDF15의 기능은 조직 환경과 병태에 따라 달라지지만, 핵심 역할은 조직 손상이나 전신 스트레스 정보를 뇌와 말초 조직에 전달하는 “위험 신호”로 이해할 수 있다는 점입니다[3].

주요 생물학적 기능

• 식욕 억제와 체중 조절: GDF15는 뇌의 특정 영역에 작용하여 식욕을 강하게 억제하고 섭식량을 줄이며, 그 결과 체중 감소에 관여합니다. 이러한 발견은 GDF15를 비만 치료 타겟으로 연구하게 된 중요한 배경입니다.
• 에너지 대사 조절: GDF15는 섭식 행동뿐 아니라 전신 에너지 균형과 인슐린 감수성에도 영향을 줄 수 있습니다.
• 스트레스 지표: 산화 스트레스, 소포체 스트레스, DNA 손상, 저산소에 대한 공통 반응으로 GDF15가 유도되기 때문에 혈중 농도는 조직 스트레스와 손상 정도를 반영할 수 있습니다.

GFRAL/RET 매개 작용 기전

GDF15는 세포 내부에 직접 작용하기보다는 높은 특이성을 가진 수용체 GFRAL(glial cell-derived neurotrophic factor family receptor α-like)에 결합하여 기능합니다. GDF15와 GFRAL이 결합한 뒤에는 공동수용체 RET가 참여해 하위 신호전달 경로가 활성화됩니다[3].

핵심은 GFRAL 수용체 발현이 최후야(area postrema)와 고립로핵(nucleus tractus solitarius, NTS)의 특정 신경세포에 거의 제한되어 있다는 점입니다. 이 뇌 영역들은 오심, 구토, 식욕 조절에 관여하는 중추이므로, GDF15 상승이 식욕 저하와 오심을 유발하는 기전을 설명합니다[4].

그림 2. GDF15가 에너지 섭취를 억제하는 추정 기전[3]

GDF15와 질환 연구의 연결점

GDF15의 혈중 농도 변화는 다양한 질환과 밀접하게 연관되어 있어 바이오마커 후보이자 잠재적 치료 타겟으로 평가되고 있습니다.

대사 질환

비만과 2형 당뇨병에서는 순환 GDF15 농도가 경도 상승하는 경우가 있으며, 이는 에너지 과잉에 대응하는 보상 반응의 일부로 해석됩니다. 이러한 배경에서 장기 지속형 GDF15 유사체나 GFRAL 작용제를 비만 치료에 활용하려는 연구가 진행되고 있습니다[1]. 또한 널리 사용되는 당뇨병 치료제 메트포르민이 GDF15 발현을 유도하며, 식욕 저하와 경미한 체중 감소 효과의 일부를 설명한다는 결과도 보고되었습니다[2].

심혈관 질환

건강한 심혈관계에서 GDF15는 기저 수준으로 발현되지만, 압력 과부하, 심부전, 허혈-재관류 손상, 동맥경화와 같은 병태에서는 유의하게 증가합니다. GDF15는 심혈관 질환에서 병태를 증폭하는 인자일 가능성과 조직 보호에 관여할 가능성이 모두 제시되어 있으며, 정확한 기전과 생리적 의미는 추가 연구가 필요합니다[1].

임신 관련 질환

임신 초기에는 태반 합포체 영양막 세포에서 GDF15가 다량 분비되어 임신부의 혈청 GDF15 농도가 급격히 상승합니다. GDF15 농도 이상은 임신오조와 관련이 있으며, 임신부의 GDF15 민감도는 임신 전 GDF15 노출 수준에 영향을 받을 수 있다는 연구 결과가 제시되었습니다[5].

암 악액질

종양 유래 GDF15는 암 악액질을 유도하는 핵심 인자 중 하나로 간주됩니다. 중추 GFRAL 수용체를 활성화하여 진행성 체중 감소, 근육 및 지방 조직 소모를 유발하고, 환자의 삶의 질과 치료 내약성을 낮춥니다. 따라서 GDF15-GFRAL 축은 암 악액질 대응을 위한 유망한 전략으로 평가되며, 단클론항체로 GDF15 하위 경로를 억제했을 때 종양 보유 마우스에서 투여 후 체중 유지가 관찰된 바 있습니다[6].

기타 질환

만성 신장질환, 비알코올성 지방간질환, 폐동맥고혈압, 신경퇴행성 질환에서도 GDF15 농도 상승이 보고되어 있으며, GDF15는 광범위한 조직 스트레스와 손상을 반영하는 분자로 연구되고 있습니다.

신약 개발 동향과 Gdf15 모델의 연구 가치

GDF15 신호를 약리학적으로 작동시키거나 억제하는 접근은 심혈관·대사 장애를 포함한 여러 질환 영역에서 유망한 치료 전략으로 평가되고 있습니다. 내인성 GDF15는 스트레스 반응성 사이토카인으로서 대사 조절과 조직 보호에 다면적으로 작용하지만, 외부에서 해당 경로를 조절하면 보다 명확한 임상적 이점을 목표로 할 수 있습니다.

GDF15 작용제는 체중 감소, 인슐린 감수성 개선, 심장 보호 등 전임상 모델에서 관찰된 유익한 대사 작용을 재현하거나 강화할 수 있습니다. 반면 GDF15 억제제는 β세포 세포사멸이나 암 관련 악액질처럼 특정 병리 상황에서 문제가 되는 GDF15의 유해 작용을 완화하기 위해 검토되고 있습니다. 현재 글로벌 제약사들은 GDF15를 새로운 치료 타겟으로 설정하고 비만, 암, 식욕부진 등의 분야에서 약물 연구를 진행하고 있습니다.

그림 3. GDF15–GFRAL 경로를 타겟하는 약물[1]

내분비 호르몬으로서의 GDF15와 그 수용체 GFRAL의 발견은 타겟 기반 신약 개발에 새로운 기반을 제공했습니다. GDF15는 다양한 복합 질환의 진단, 진행 평가, 예후 예측을 위한 신규 바이오마커 후보인 동시에 새로운 치료 타겟입니다. Gdf15 전신 Knockout(KO) 마우스, 조건부 녹아웃(cKO), 인간화 모델은 GDF15-GFRAL 경로의 기능 분석과 치료 타겟 검증에 중요한 연구 도구가 될 수 있습니다.

싸이아젠의 Gdf15 전신 Knockout(KO) 및 조건부 녹아웃(cKO) 마우스 모델은 질환 기전 분석, 복잡한 신호 경로 검증, 신약 개발을 위한 전임상 연구에 활용될 수 있습니다.

싸이아젠 관련 보유 모델

GDF15 기능 분석과 질환 모델 연구에 활용할 수 있는 싸이아젠 관련 보유 모델은 다음과 같습니다. 제품명에서 MouseAtlas의 각 모델 상세 페이지를 확인할 수 있습니다.

게재 논문(발췌) 및 참고문헌

게재 논문(발췌)

1. Lu JF, Zhu MQ, Xia B, Zhang NN, Liu XP, Liu H, Zhang RX, Xiao JY, Yang H, Zhang YQ, Li XM, Wu JW. GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss. Cell Metab. 2023 Dec 5;35(12):2165-2182.e7.
2. Shi G, Zhang W, Xie F, Shi J, Yan M, He L, Li Z, Xiao Y, Yu D, Cao H, Du H, Qiu Y, Zhang K, Wang S, Li M, Zhang J, Wang Z. GFRAL-Fc disarms GDF15 to reprogram tumor immunity and amplify PD-1 efficacy in hepatocellular carcinoma. Cell Commun Signal. 2025 Oct 15;23(1):440.

참고문헌

1. Tian T, Liu M, Little PJ, Strijdom H, Weng J, Xu S. Emerging Roles of GDF15 in Metabolic and Cardiovascular Diseases. Research (Wash D C). 2025 Aug 19;8:0832.
2. Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross JA, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YCL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GSH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020 Feb;578(7795):444-448.
3. Li J, Hu X, Xie Z, Li J, Huang C, Huang Y. Overview of growth differentiation factor 15 (GDF15) in metabolic diseases. Biomed Pharmacother. 2024 Jul;176:116809.
4. Hsu JY, Crawley S, Chen M, Ayupova DA, Lindhout DA, Higbee J, Kutach A, Joo W, Gao Z, Fu D, To C, Mondal K, Li B, Kekatpure A, Wang M, Laird T, Horner G, Chan J, McEntee M, Lopez M, Lakshminarasimhan D, White A, Wang SP, Yao J, Yie J, Matern H, Solloway M, Haldankar R, Parsons T, Tang J, Shen WD, Alice Chen Y, Tian H, Allan BB. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):255-259.
5. Fejzo MS, Arzy D, Tian R, MacGibbon KW, Mullin PM. Evidence GDF15 Plays a Role in Familial and Recurrent Hyperemesis Gravidarum. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018 Sep;78(9):866-870.
6. Suriben R, Chen M, Higbee J, Oeffinger J, Ventura R, Li B, Mondal K, Gao Z, Ayupova D, Taskar P, Li D, Starck SR, Chen HH, McEntee M, Katewa SD, Phung V, Wang M, Kekatpure A, Lakshminarasimhan D, White A, Olland A, Haldankar R, Solloway MJ, Hsu JY, Wang Y, Tang J, Lindhout DA, Allan BB. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. Nat Med. 2020 Aug;26(8):1264-1270.

MouseAtlas와 싸이아젠의 연구 지원

Cyagen Biosciences Inc.(싸이아젠(Cyagen))는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

GDF15는 어떤 분자인가요?

GDF15는 TGF-β superfamily에 속하는 성장분화인자로, 정상 조직에서는 낮게 발현되지만 산화 스트레스, 소포체 스트레스, DNA 손상, 저산소 등 다양한 자극에서 발현이 증가하는 스트레스 반응성 사이토카인입니다.

GDF15가 식욕과 체중에 영향을 주는 이유는 무엇인가요?

GDF15는 GFRAL 수용체와 공동수용체 RET를 통해 후뇌 신경회로에 작용하여 식욕 저하, 섭식량 감소, 체중 감소에 관여합니다. GFRAL이 최후야와 고립로핵 등 제한된 뇌 영역에 발현된다는 점이 이러한 작용의 조직 특이성을 설명합니다.

GDF15는 어떤 질환 영역에서 바이오마커 후보가 될 수 있나요?

GDF15는 대사 질환, 2형 당뇨병, 심부전, 허혈-재관류 손상, 동맥경화, 임신오조, 암 악액질, 만성 신장질환, 비알코올성 지방간질환, 폐동맥고혈압, 신경퇴행성 질환 등에서 상승이 보고되어 조직 스트레스와 손상을 반영하는 후보 분자로 주목받고 있습니다.

Gdf15 모델 마우스는 어떤 연구에 유용한가요?

Gdf15 전신 Knockout(KO), flox 및 huGDF15 마우스는 GDF15-GFRAL 경로의 생리 기능, 대사 조절, 암 악액질, 염증, 심혈관 병태, 인간화 유전자 기능 분석에 활용될 수 있습니다.

GDF15-GFRAL 경로는 신약 개발 타겟으로 어떻게 활용되나요?

GDF15 작용제는 체중 감소, 인슐린 감수성 개선, 심장 보호 등 유익한 작용을 재현하거나 강화할 가능성이 있습니다. 반대로 GDF15 억제제 또는 GFRAL 경로 차단은 암 악액질이나 과도한 식욕 저하를 완화하는 접근으로 검토되고 있습니다.