인간화 면역 마우스를 활용한 전임상 면역치료
인간화 면역계 마우스(HIS 마우스)는 마우스에 인간 면역계 구성 요소를 이식하여 인간 면역계 기능을 부분적 또는 전면적으로 재현하는 동물 모델을 개발합니다. HIS 마우스 모델은 인간 혈액형 줄기세포(HSC), 인간 말초 혈액 단핵구(PBMC), 인간 흉선 조직 이식, 인간 비장 또는 림프절 조직을 이용한 다양한 방법으로 구축됩니다.
인간에 대한 직접적인 실험이 불가능한 전임상 연구 상황에서, HIS 마우스는 인간 면역계의 복잡성과 다양성을 시뮬레이션할 수 있는 장점을 제공합니다. 이를 통해 연구자들은 살아있는 생물체 내에서 인간 면역 반응을 연구할 수 있습니다. 따라서 HIS 마우스 모델은 면역계의 건강 및 질병에서의 역할을 이해하고, 새로운 면역치료제를 개발하며, 약물의 면역독성 및 효과성을 평가하는 데 필수적입니다.
HIS 마우스의 약물 개발 응용
인간 면역계 마우스(HIS 마우스)를 약물 개발에 활용함으로써 다양한 치료 접근법에 대한 중요한 통찰을 얻을 수 있었습니다. HIS 마우스는 면역 체크포인트 억제제(ICI) 치료, 이중 특이성 항체, 암 백신, 병용 치료 등 핵심 면역치료 연구 응용 분야에서 귀중한 연구 도구로 입증되었습니다.
1. 면역 체크포인트 억제제(ICI) 치료의 기능적 검증
연구 결과, 인간 PBMC를 이식한 마우스에서 오스테오사르코마 종양을 이식한 후 니보루맙(anti-PD-1 항체)을 투여해도 종양 성장에 유의미한 영향을 미치지 않지만, CD4+ 및 CD8+ T세포를 증가시켜 폐 전이 형성에 부분적으로 억제 효과를 보였습니다. 또한 CD8+ T세포의 세포독성도 향상되었습니다. 이 발견은 전이성 오스테오사르코마 환자에서 anti-PD1 치료의 가능성을 시사합니다.
다른 연구에서는 인간 흉선 세포 이식 마우스에 이식된 삼중 음성 유방암(TNBC) CDX 및 TNBC와 비소세포 폐암(NSCLC) PDX 모델에 대해, 다른 anti-PD-1 항체인 펜브롤리주맙(Keytruda)을 투여한 결과 종양 성장이 유의미하게 지연되었으며, 임상 관찰과 일치했습니다. 펜브롤리주맙의 효과는 CD8+ T세포에 의해 매개되며, 종양의 반응은 HSC 기부자의 유전적 배경에 따라 달라집니다. 이는 환자 간 anti-PD1 항체에 대한 반응 차이를 임상적으로 관찰한 결과와 일치합니다.
2. T세포 유도 이중 특이성 항체
T세포 유도 이중 특이성(TCB) 항체 치료는 유사한 인간화 B세포 림프종, 위암, 췌장암 마우스 모델에서 종양 성장 억제 및 종양 침윤 T세포 증가를 보였습니다. 인간 B세포 림프종을 이식한 HIS 마우스에서 이중 특이성 항체 CD20-TCB(T세포 이중 특이성)의 항종양 효과가 관찰되었습니다. 이 효과는 T세포-종양세포 간의 신속한 합성체 형성에 의해 매개되며, 종양세포의 세포독성 및 사이토카인 합성을 유도합니다. TCB는 T세포에서 PD-1 발현을 증가시키고, 암세포 및 T세포에서 PD-L1 발현을 증가시킵니다. 단독 요법에 비해 anti-PD-L1과 병용 시 TCB는 더 강한 항종양 효과를 보입니다.
3. 치료용 암 백신
인간 유두종바이러스(HPV)의 발암성은 종양 내에서 HPV 단백질 E6 및 E7의 지속적 발현과 관련이 있습니다. E6 및 E7를 표적으로 하는 치료용 백신의 효능을 탐색하는 수많은 임상 시험은 진행되었지만, 현재까지는 임상적 사용을 위한 승인이 이루어지지 않았습니다. 새로운 치료용 고릴라 아데노바이러스 HPV 백신인 PRGN-2009은 인간 HPV16+ 자궁경부 종양을 가진 HIS 마우스에서 종양 성장 감소 및 종양 미세환경 내 CD8+ 및 CD4+ T세포 수 증가를 보여, 임상 시험 적용 가능성을 뒷받침합니다.
Cyagen이 자체 개발한 완전 인간화 면역계 마우스인 huHSC-NKG-ProF에서 A375 피부암 세포를 이식하고 치료용 암 백신을 3회 투여한 결과, 21일 후 종양 억제율은 38% (p<0.01)에 달했습니다. 체외 실험에서는 huHSC-NKG-ProF 마우스가 항원 특이적 T세포를 생성할 수 있으며, IFN-γ 및 테트라머 검출이 증가하는 것으로 확인되었습니다.
- 제품명: huHSC-NKG-ProF
- 제품 번호: C001543
- 모델 특징: 완전 인간화 면역계 재구성
- 면역계 재구성 세부 정보: 림포이드 계통 T세포, B세포, NK세포 및 미세이드 계통 수지상세포(DC), 단핵구, 대식세포, 호중구 재구성
- 재구성 기간: 8주 내에 인간화 비율이 40-60%에 도달
4. 병용 치료
권장하는 인간화 면역계 마우스 모델
단순한 면역능력 보유 마우스는 약물 개발, 특히 면역치료 및 병용 치료 개발에서 최적의 전임상 모델이 아니라는 점이 점점 더 인식되고 있습니다. 따라서 인간 면역-암 상호작용을 재현할 수 있는 동물 모델을 도입하는 것은 연구 가치가 높아지고 있습니다.
Cyagen은 자체 개발한 NKG 중증 면역결핍 마우스에 인간 말초 혈액 단핵구 및 혈액형 줄기세포를 이식하여 인간화 면역계 마우스 모델을 개발하였습니다. huHSC-NKG 마우스는 여러 개선을 거쳐, 신생아 마우스 기술을 활용하여 다양한 인간 면역세포의 발달을 가능하게 하였습니다. 특히 완전 인간화 면역계 마우스 모델인 huHSC-NKG-ProF는 림포이드 계통 세포(T세포, B세포, NK세포) 및 미세이드 계통 세포(수지상세포(DC), 단핵구, 대식세포, 호중구)의 재구성을 가능하게 합니다.
| 마우스 이름 | 프로젝트 기간 | 면역계 재구성 상태 | 연구 응용 분야 |
|---|---|---|---|
| huPBMC-NKG | 이식 후 3주 내에 인간화 비율 40% 이상 달성. | 주로 T세포로 구성되어 있으며, 90% 이상을 차지. | 종양 면역학 연구; 항-GvHD 약물 연구; 감염병 연구; 유전자 치료; 교차 반응이 없는 약물 타겟 연구; 면역원성 검사. |
| huHSC-NKG | 이식 후 8주 내에 인간화 비율 50% 이상 도달. | 다양한 면역세포 재구성. | 종양 연구; 면역학 연구; 자가면역질환 연구; 약물 대사 및 독성 연구. |
| huHSC-NKG-hIL15 | 이식 후 3주차에 빠른 재구성 달성; | 다양한 면역세포 재구성, 특히 인간 유래 NK세포의 효과적인 재구성; | NK세포 발달 메커니즘 연구; NK세포 관련 암 면역치료 개발; 항체 의존적 NK세포 매개 세포독성(ADCC) 연구; 인간 면역 및 혈액형계통 연구. |
| huHSC-NKG-ProF | 8주 내에 인간화 비율 40-60% 달성 | 림포이드 T, B, NK세포 및 미세이드 수지상세포(DC), 단핵구, 대식세포, 호중구 재구성 | 종양 면역학 연구; 자가면역질환 연구; 약물 대사 및 독성 연구 |
| huHSC-NKG-ProM | 8주 내에 인간화 비율 40-60% 달성 | 림포이드 T 및 B세포, 미세이드 단핵구 재구성 | 종양 면역학 연구; 자가면역질환 연구; 약물 대사 및 독성 연구 |
| huHSC-NKG-ProN | 8주 내에 인간화 비율 40-60% 달성 | 림포이드 T, B, NK세포 재구성 | 종양 면역학 연구; 약물 대사 및 독성 연구 |
참고문헌
[1] Zheng, Bingxin., Zheng, Bingxin., Ren, Tingting., Ren, Tingting., 및 Huang, Yi.. "근골격계 종양에서의 PD-1 축 발현 및 인간화 마우스 모델에서 니보루맙의 항종양 효과." 혈액학 및 종양학 저널 11.1(2018):16.
[2] Wang, Minan., Yao, Li-Chin., Cheng, Mingshan., Cai, Danying., 및 Martinek, Jan.. "PD-1 표적 암 면역치료의 효능 및 메커니즘 연구를 위한 인간화 마우스." FASEB 저널: 미국 실험 생물학 협회 공식 출판물 32.3(2018):1537-1549.
[3] Sam, Johannes., Colombetti, Sara., Fauti, Tanja., Roller, Andreas., 및 Biehl, Marlene.. "T세포 이중 특이성 항체와 PD-L1 체크포인트 억제의 병용은 우수한 항종양 활성을 유도한다." 종양학 전망 10:575737.
[4] Smalley Rumfield, Claire., Roller, Nicholas., Pellom, Samuel Troy., Schlom, Jeffrey., 및 Jochems, Caroline.. "HPV 관련 악성 종양을 위한 치료용 백신." 면역표적 및 치료 9.
