GLP-1의 ‘지방 감소와 근육 감소’ 한계 극복——INHBE/ALK7 경로 RNAi 약물 개발 및 인간화 모델 전환 전략

GLP-1 시대 후반부의 핵심 과제: 내장지방과 골격근 손실

2026년 초 Arrowhead Pharmaceuticals가 발표한 ARO-ALK7 Phase 1/2a 중간 임상 데이터에 따르면, 200 mg 용량군에서 피험자 지방조직 내 ALK7 mRNA가 평균 88%(최대 94%) 감소했습니다. 단회 투여 후 8주 만에 위약 보정 내장지방은 유의하게 최대 14.1% 감소했습니다[1]. 동시에 동일 경로 약물인 ARO-INHBE와 티르제파타이드(tirzepatide)의 병용 임상 데이터도 시너지성 지방 감소 가능성을 제시했습니다[2]. 이러한 진전은 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제가 기존 희귀질환 영역을 넘어 대규모 만성 대사질환 시장으로 확장되고 있음을 보여줍니다.

전 세계 비만 인구는 이미 10억 명을 넘어섰습니다. 비만은 제2형 당뇨병, 심혈관질환 및 대사이상 관련 지방간염(MASH)의 핵심 유발 요인으로, 비만 치료 전략은 새로운 전환점을 맞이하고 있습니다. GLP-1/GIP 수용체 작용제를 대표로 하는 장 호르몬 계열 약물은 상업적으로 큰 성공을 거두었지만, 임상 적용 과정에서 골격근량 손실(lean mass loss)이 동반되는 경우가 적지 않습니다.

일부 환자는 체중 감소 후에도 대사 독성이 높은 내장지방(VAT, Visceral Adipose Tissue)이 충분히 특이적으로 제거되지 않아 ‘마른 비만(skinny fat)’ 표현형이 남을 수 있으며, 장기적인 심혈관 및 대사 리스크가 완전히 해소되지 않을 수 있습니다. 따라서 대사질환 치료제 개발의 후반부는 지방조직 대사를 정밀하게 조절하고, ‘근육 감소 없는 지방 감소’를 구현하며 골격근을 보호할 수 있는 새로운 타겟 치료법으로 이동하고 있습니다. 이러한 흐름은 대사질환 약효 평가와 전임상 모델 선택에도 직접적인 영향을 미치고 있습니다.

INHBE/ALK7 신호축: 지방 타겟 제거를 위한 정밀 스위치

차세대 대사질환 타겟을 탐색하는 과정에서 INHBE/ALK7 신호축은 명확한 인간 유전학적 근거와 높은 조직 특이성으로 인해 유망한 핵심 경로로 부상했습니다.

이 경로의 생물학적 기전은 다음과 같습니다. 간은 리간드 Activin E를 특이적으로 발현하고 분비하며, Activin E는 INHBE 유전자에 의해 암호화됩니다. 분비된 Activin E는 혈액순환을 통해 지방조직으로 이동한 뒤, 지방조직에서 발현되는 I형 수용체 ALK7에 특이적으로 결합하고 이를 활성화합니다. ALK7은 ACVR1C 유전자에 의해 암호화됩니다.

활성화된 ALK7은 II형 수용체(ActRIIA/B)와 복합체를 형성한 뒤 downstream의 SMAD2/3 신호 경로를 활성화하고, 이후 지방세포 핵 내에서 일련의 타겟 유전자 발현을 조절합니다. 이 경로가 과도하게 활성화되면 지방분해가 현저히 억제되고, 지질의 과도한 저장이 촉진되며, 지방세포 비대와 기능장애가 유발됩니다[3-4].

인간 유전학은 강력한 개념검증(PoC, Proof of Concept)을 제공합니다. 인간에서 INHBE 또는 ACVR1C(ALK7)의 기능상실형 변이(pLOF, Predicted Loss-of-Function) 보유자는 선천적으로 더 우수한 지방 분포, 즉 더 낮은 허리-엉덩이 비율을 보이며, 비만 및 제2형 당뇨병 발생률이 크게 감소합니다[5]. 핵심은 이 신호축을 차단하면 대사 독성이 높은 내장지방을 선택적으로 감소시키는 동시에 우수한 근육 보호 잠재력을 보인다는 점입니다. 이러한 기전은 GLP-1 계열 약물과의 병용요법 개발에 적합한 생물학적 기반을 제공합니다.

siRNA의 임상 PoC 돌파와 적응증 확장

유전자 기능상실 변이가 가져오는 대사적 이점을 고려할 때, 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제가 매개하는 고특이성·장기 지속성 유전자 침묵은 INHBE/ALK7 경로를 공략하기 위한 중요한 기술 경로가 되고 있습니다. 기존 저분자 약물 또는 항체와 비교해 siRNA는 수개월 1회 수준의 저빈도 투여가 가능하므로, 만성질환 환자의 복약 순응도를 높일 수 있습니다.

Arrowhead가 발표한 임상 데이터는 이 경로의 전략적 가치를 검증했습니다. ARO-ALK7은 인간 지방세포에서 유전자 침묵을 구현한 RNAi 후보물질로서, 내장지방 제거 효과를 통해 RNAi 기술의 간외 조직 전달 가능성을 보여주었습니다. 또한 2026년 유럽간학회(EASL) 학술대회에서 upstream 리간드를 타겟으로 하는 ARO-INHBE 역시 우수한 간 지방 감소 결과를 제시했으며, 이를 통해 해당 경로의 적응증 범위가 MASH(대사이상 관련 지방간염)까지 확장될 가능성이 제시되었습니다[2].

현재 글로벌 바이오제약 기업들은 이 분야에서 전략적 포지셔닝을 가속화하고 있으며, 연구개발 파이프라인은 단일 타겟 ALK7 침묵, INHBE/ALK7 이중 타겟 시너지 억제, GLP-1/GIP 작용제와의 병용요법을 포괄합니다. 이전에 동일 계열의 ActRII 경로를 타겟으로 하는 단클론항체 약물(예: Bimagrumab)이 임상에서 체중 감소 및 근육 증가 효과를 보인 바 있으며, 이는 해당 신호축의 상업적 잠재력을 간접적으로 뒷받침합니다[6-7]. 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제의 합류는 대사질환 치료제 기술 경쟁을 더 깊은 유전자 조절 단계로 이동시키고 있습니다.

올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 개발에서의 동물 모델 과제

INHBE/ALK7 경로의 임상 전망은 명확하지만, 실험실 연구에서 임상 전환으로 이어지는 과정에서는 종간 서열 차이로 인한 타겟 불일치라는 기술적 병목이 존재합니다.

특히 염기의 정밀한 상보적 결합에 크게 의존하는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제(siRNA/ASO)와 특정 에피토프를 타겟으로 하는 인간화 단클론항체의 경우, 인간 타겟 유전자 서열과 일반 마우스의 대응 서열은 리간드 결합 도메인, 비번역 영역(UTR) 및 핵심 시스 조절 요소에서 현저한 차이를 보일 수 있습니다.

일반 wild-type(WT) 마우스에서 직접 약력학(PD), 약동학(PK) 및 조직 특이적 전달 평가를 수행할 경우, 인간화 후보약물의 친화력 상실, 낮은 silencing 효율 또는 off-target 독성에 대한 실제 평가가 어려워질 수 있으며, 전환 실패 리스크가 커질 수 있습니다. 따라서 인간화 마우스 모델은 인간 타겟 서열 기반 후보물질의 전임상 검증에서 중요한 도구가 됩니다.

인간화 ALK7/INHBE 모델을 활용한 검증 사례

huALK7(ACVR1C) 마우스(제품 번호: C001911) positive 치료제 검증 사례

RT-qPCR 결과, positive 치료제는 huALK7(ACVR1C) 마우스의 여러 지방 조직에서 인간 유래 ACVR1C mRNA 발현 수준을 뚜렷하게 감소시켰습니다. 해당 조직에는 장간막 지방, 갈색 지방, 부고환 주위 지방, 서혜부 지방, 신장 주위 지방이 포함되며, 양호한 용량 의존성을 보였습니다. 해당 데이터는 Cyagen 파트너사가 제공했습니다.

그림 1. positive 치료제 단회 피하 투여가 C001911 마우스의 서로 다른 지방 조직에서 인간 유래 ACVR1C mRNA 발현에 미치는 영향.

hALK7(hACVR1C) 마우스(제품 번호: C001709) 양성 대조약 검증 사례

RT-qPCR 결과, vehicle군과 비교했을 때 positive 치료제 대조군 마우스의 서혜부 백색지방조직(iWAT), 장간막 백색지방조직(mWAT) 및 생식샘 주위 백색지방조직(gWAT)에서 인간 유래 ALK7 mRNA 발현 수준은 감소 경향을 보였습니다. 해당 데이터는 Cyagen 파트너사가 제공했습니다.

그림 2. positive 치료제 단회 피하 투여가 C001709 마우스 지방 조직에서 인간 유래 ALK7 mRNA 발현에 미치는 영향.

INHBE/ALK7 경로 관련 인간화 모델 라인업

INHBE/ALK7 경로 관련 후보물질의 타겟, 조직 분포, 병용 전략 및 적응증 확장 방향에 따라 단일 인간화 모델과 이중 인간화 모델을 선택할 수 있습니다.

결론 및 연구 지원 플랫폼

희귀질환에서 비만, MASH 등 만성 대사성 주요 질환으로 확장되면서, 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제의 기술적 진화는 제약·바이오 산업의 미래를 재편하고 있습니다. INHBE/ALK7 신호축의 인체 임상 개념증명(PoC, Proof of Concept) 성공은 기존 체중 감량 약물의 치료적 한계를 돌파할 수 있는 새로운 경로를 열었습니다. 싸이아젠(Cyagen)은 과학적 엄밀성과 산업 등급의 안정성을 모두 갖춘 유전자 인간화 동물 모델을 통해, 전 세계 약물 개발팀이 차세대 대사 타겟 약물의 임상 전환 과정을 가속화하고 주요 대사질환 시장에서 전략적 우위를 확보할 수 있도록 지원합니다.

참고 문헌

1. Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition. Retrieved from Arrowhead Pharmaceuticals news release
2. Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data on RNAi-based Obesity and MASH Candidate ARO-INHBE at EASL 2026. Retrieved June 25, 2026, from Arrowhead Pharmaceuticals news release
3. Park SY, Cho Y, Son SM, Hur JH, Kim Y, Oh H, Lee HY, Jung S, Park S, Kim IY, Lee SJ, Choi CS. Activin E is a new guardian protecting against hepatic steatosis via inhibiting lipolysis in white adipose tissue. Exp Mol Med. 2025 Feb;57(2):466-477.
4. Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.
5. Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.
6. Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, Uehara K, Stefkovich M, Drareni K, Calhoun R, Lee M, Holman CD, Baur JA, Seale P, Titchenell PM. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024 Feb;80:101880.
7. Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, Klickstein LB, Coleman LA, Dole K, Mindeholm L, Spruill S, Li X, Attie KM; BELIEVE trial investigators. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026 Mar;32(3):869-882.

싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc.(싸이아젠(Cyagen))는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

INHBE/ALK7 경로가 GLP-1/GIP 수용체 작용제와 보완적인 이유는 무엇인가요?

GLP-1/GIP 수용체 작용제는 강력한 체중 감량 효과를 보이지만, 일부 환자에서는 골격근량 손실이나 내장지방의 불충분한 감소가 문제가 될 수 있습니다. INHBE/ALK7 신호축은 지방조직 대사와 내장지방 축적 조절에 관여하므로, 이 경로를 억제하는 전략은 지방 감소의 질을 높이고 근육 보존 가능성을 보완하는 접근법으로 평가됩니다.

ARO-ALK7의 임상 PoC 데이터가 의미하는 핵심은 무엇인가요?

ARO-ALK7은 인간 지방조직에서 ALK7 mRNA를 강하게 감소시키고, 단회 투여 후 내장지방 감소 신호를 보였다는 점에서 RNAi 기술이 간외 조직, 특히 지방조직 타겟 전달에서도 임상적 가능성을 가질 수 있음을 시사합니다.

올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 개발에서 인간화 마우스 모델이 중요한 이유는 무엇인가요?

siRNA와 ASO는 염기서열 상보성에 크게 의존하므로 인간 타겟 서열과 일반 마우스 서열 차이가 약효 평가, 조직 전달성 평가, off-target 독성 평가의 해석을 제한할 수 있습니다. 인간화 마우스 모델은 후보물질이 실제 인간 타겟을 인식하는지 전임상 단계에서 검증하는 데 유용합니다.

huALK7(ACVR1C) 및 hALK7(hACVR1C) 마우스에서는 어떤 평가가 가능한가요?

두 모델에서는 인간 유래 ALK7 또는 ACVR1C mRNA 발현을 기반으로 후보물질의 타겟 유전자 침묵 효율, 지방조직별 반응, 용량 의존성, 투여 경로별 약력학 반응을 평가할 수 있습니다.

INHBE/ALK7 관련 모델 선택 시 어떤 기준을 고려해야 하나요?

후보물질이 리간드 INHBE를 타겟으로 하는지, 수용체 ALK7(ACVR1C)를 타겟으로 하는지, 또는 이중 타겟 전략인지에 따라 단일 인간화 모델과 이중 인간화 모델의 선택이 달라집니다. 또한 간, 지방조직, MASH, 비만 등 주요 적응증과 평가 지표를 함께 고려해야 합니다.

INHBE/ALK7 경로 연구가 MASH 적응증으로 확장될 수 있는 이유는 무엇인가요?

INHBE는 간에서 발현·분비되는 리간드이며, INHBE/ALK7 신호축은 지방조직 대사와 간 지방 축적에 영향을 줄 수 있습니다. ARO-INHBE의 임상 데이터가 간 지방 감소 가능성을 제시하면서, 이 경로는 비만뿐 아니라 MASH 연구에서도 중요한 대사 타겟으로 주목받고 있습니다.