유전자 치료로 비후성 심근병증(HCM) 완치의 길이 열립니다! HCM 연구 추천 모델, Mybpc3-KO 마우스

MYBPC3 관련 HCM 치료 환경의 변화

심장내과 임상 현장에서 비후성 심근병증(HCM)은 비교적 자주 논의되는 유전성 심장질환입니다. HCM은 젊은 층의 심장성 급사와 고령층의 심부전에서 중요한 원인으로 꼽히며, 과거에는 질환 특이적 치료 선택지가 제한적이었습니다. 최근에는 마바캄텐(Mavacamten)과 같은 저분자 심장 마이오신 억제제가 승인 및 출시되면서 과도한 심근 수축을 조절하고 호흡곤란과 흉통을 완화할 수 있는 타겟 중재 전략이 제시되고 있습니다.

다만 저분자 약물은 환자 체내의 유전적 오류 자체를 교정하지는 못합니다. 이러한 한계 때문에 HCM 치료 연구의 관심은 원인 수준에서 결함을 보완하는 유전자 치료 연구로 확장되고 있습니다. 2026년 6월, Tenaya Therapeutics의 TN-201 유전자 치료는 MyPEAK-1 시험에서 고무적인 중간 결과를 제시했습니다. 기능성 MYBPC3 유전자를 탑재한 AAV9 벡터를 단회 정맥 주입한 후, 환자들은 양호한 내약성을 보였고 심장 재형성 지표가 개선되었으며 일부 바이오마커는 안정화되는 경향을 보였고 증상 부담도 감소했습니다. 이러한 유전자 보충 전략은 결핍된 cMyBP-C 단백질을 원인 수준에서 보완하려는 시도입니다. HCM 치료는 증상 조절에서 근본 원인 복구를 탐색하는 단계로 이동하고 있습니다[1-3].

MYBPC3와 비후성 심근병증(HCM)

심장을 정밀한 엔진에 비유하면, 심근세포 안에 배열된 근절은 핵심 동력 장치에 해당합니다. cMyBP-C(MYBPC3 유전자가 암호화하는 심장 마이오신 결합 단백질 C)는 근필라멘트 구조를 안정화하고 수축과 이완의 리듬을 정교하게 조절하는 중요한 조절 단백질입니다. 이 단백질은 심근 수축이 과도하게 진행되거나 이완 조절이 무너지는 상황을 억제하는 데 기여합니다[4].

그림 1. 심근 근절 C-zone 내 근필라멘트 단백질의 구조 및 배열[5].

MYBPC3 유전자에 돌연변이가 발생하면, 특히 흔한 절단 돌연변이(약 60% 이상)에서 병리적 변화가 나타날 수 있습니다. 돌연변이 대립유전자의 mRNA는 흔히 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD)에 의해 제거되며, 기능성 단백질이 약 30–40% 감소하여 전형적인 반수체 불충분성(haploinsufficiency)을 형성합니다. cMyBP-C가 부족해지면 심근세포의 수축 조절이 불안정해지고, 과도한 수축과 재형성이 나타나며, 좌심실 벽 비후, 근섬유 배열 이상, 섬유화가 진행될 수 있습니다. 결국 이완 기능 장애와 수축 기능 저하가 이어져 심부전과 급사 위험을 높입니다[5].

그림 2. MYBPC3 결핍은 심장 섬유아세포에서 NF-κB/TGF-β1/HIF-1α/호기성 해당작용 신호 캐스케이드를 상향 조절합니다[4].

HCM은 흔한 유전성 심장질환으로, 유병률은 약 1:200에서 1:500이며 전 세계 환자 수는 천만 명을 넘습니다[6]. HCM은 젊은 층 급사의 주요 원인일 뿐 아니라 고령층 심부전의 주요 병인 중 하나입니다. 유전성 HCM에서 MYBPC3 돌연변이는 가장 높은 비중을 차지하며, 약 25–40%에 달합니다. 남아시아인 집단에서 흔한 Δ25bp 인트론 결실 보인자는 수억 명에 이를 수 있습니다. 비록 침투율이 완전하지는 않지만, 다른 위험 요인과 결합할 경우 위험이 크게 증가할 수 있습니다[7].

가족성 유전은 HCM의 또 다른 주요 특징입니다. 상염색체 우성 유전 양식을 보이지만 침투율은 개인마다 다릅니다. 같은 가족 안에서도 어떤 사람은 40세에 발병할 수 있고, 어떤 사람은 평생 무증상으로 지낼 수 있습니다. 연령, 성별, 환경 등 여러 요인이 표현형에 영향을 미치기 때문에, 운동 제한 기준이나 ICD 삽입 시점과 같은 임상 관리 전략에서도 논의가 이어지고 있습니다. 이러한 배경은 조기 정밀 중재의 필요성을 더욱 강조합니다.

Mybpc3-KO 마우스, 중개 연구의 연결고리

기초 연구가 임상적 의미를 갖기 위해서는 기전 규명에서 약물 스크리닝, 유전자 치료 검증, 전임상 연구로 이어지는 평가 체계가 필요합니다. 이 과정에서 동물 모델은 필수적인 연결고리 역할을 합니다. Cyagen이 자체 구축한 Mybpc3-KO 마우스(제품 번호: C001609)는 이러한 목적에 맞춰 개발된 모델입니다. 해당 모델은 좌심실 질량 증가와 등용적 이완 시간(IVRT) 연장을 보이며, 이는 각각 잠재적인 심근 비대와 이완 기능 장애를 시사합니다. 아래 데이터는 Cyagen 협력 파트너가 제공한 것입니다.

그림 3. Mybpc3-KO 마우스(G2군)와 동복 대조 wild-type(WT) 마우스(G1군)의 8–16주령 심장 구조 및 기능의 동적 변화.

조직학적 분석에서도 심근세포 단면적 증가와 심장 섬유화 정도 증가 경향이 관찰되었습니다.

그림 4. WGA 염색(밀배아응집소 염색)과 일반적인 콜라겐 섬유 특수 염색을 결합하여 16주령 마우스의 심근 조직병리학을 분석했습니다.

동시에, Mybpc3-KO 마우스의 좌심실 박출률(LVEF)과 좌심실 단축률(LVFS)은 대조군에 비해 감소하는 경향을 보였습니다. 이러한 표현형은 유전자 용량과 직접적으로 관련됩니다. 인간의 MYBPC3 관련 HCM은 대부분 이형접합 돌연변이(단백질이 일부 보존됨)인 반면, 본 실험에 사용된 모델은 동형접합 Knockout(KO) 모델로, cMyBP-C 단백질 결핍이 더 심하게 나타납니다. LVEF와 LVFS가 감소하는 양상은 문헌에 보고된 Mybpc3 동형접합 결실 모델과 일치하며, MYBPC3가 심각하게 결핍된 환자에서 나타나는 핵심 임상 특징 중 하나입니다. 이러한 환자들은 일반적으로 초기부터 뚜렷한 심장 기능 장애를 보입니다[8]. 이는 동형접합 Knockout(KO) 마우스의 심근이 질병 초기부터 수축 기능 손상을 동반하거나, 더 빠르게 대상부전 단계로 진행될 수 있음을 보여줍니다[9-10]. 이처럼 명확하고 심한 기저 표현형은 유전자 보충 치료, 질병 수정 약물 스크리닝, 심근 비대에서 심부전으로의 전환 기전 연구에서 치료 전후 개선 효과를 폭넓고 정량화하기 쉬운 방식으로 평가할 수 있는 창을 제공합니다. 이형접합 돌연변이를 모사해야 하는 경우, 이형접합 Knockout(KO) 마우스를 선택하거나 구체적인 연구 요구에 따라 맞춤형 서비스를 이용하는 것을 권장합니다.

결론: MYBPC3 관련 HCM 연구의 다음 단계

2026년 현재, MYBPC3 관련 유전성 심근병증 연구는 증상 조절을 넘어 정밀한 원인 보완 가능성을 탐색하는 단계에 들어서고 있습니다. 유전자 치료의 초기 임상 신호는 근본 치료 가능성을 보여주고 있으며, 동물 모델은 기초 발견과 임상 중개를 연결하는 핵심 가교입니다. HCM 기전 연구, 약물 스크리닝 또는 심장 재형성 관련 프로젝트를 수행하고 있다면, Cyagen의 Mybpc3-KO 마우스(제품 번호: C001609)는 명확하고 안정적인 실험 기반을 제공하여 연구 설계와 데이터 해석을 지원할 수 있습니다.

MouseAtlas와 Cyagen 연구 지원

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

MYBPC3 돌연변이는 비후성 심근병증(HCM)에서 어떤 의미가 있나요?

MYBPC3는 심장 마이오신 결합 단백질 C(cMyBP-C)를 암호화하며, 근절의 구조 안정성과 수축·이완 조절에 관여합니다. MYBPC3 절단 돌연변이는 기능성 단백질 감소와 반수체 불충분성을 유발할 수 있어 HCM의 주요 유전적 원인 중 하나로 평가됩니다.

Mybpc3-KO 마우스는 어떤 HCM 연구에 활용할 수 있나요?

Mybpc3-KO 마우스는 MYBPC3 결핍에 따른 심근 비대, 이완 기능 장애, 섬유화 및 심장 기능 저하 경향을 관찰하는 데 사용할 수 있습니다. 따라서 HCM 기전 연구, 유전자 보충 치료 검증, 질병 수정 약물 스크리닝, 심근 비대에서 심부전으로 진행되는 과정 연구에 활용할 수 있습니다.

동형접합 Mybpc3-KO 모델과 이형접합 모델은 어떻게 선택해야 하나요?

인간의 MYBPC3 관련 HCM은 이형접합 돌연변이가 흔하지만, 동형접합 Knockout(KO) 마우스는 cMyBP-C 결핍이 더 심해 명확한 기저 표현형을 제공할 수 있습니다. 질환의 강한 표현형과 치료 전후 변화를 평가하려면 동형접합 모델이 유용할 수 있고, 인간 이형접합 변이를 더 가깝게 모사하려면 이형접합 Knockout(KO) 마우스 또는 맞춤형 모델을 고려할 수 있습니다.

MYBPC3 관련 HCM에서 유전자 치료는 어떤 전략을 사용하나요?

현재 연구되는 주요 접근법 중 하나는 기능성 MYBPC3 유전자를 전달해 부족한 cMyBP-C 단백질을 보충하는 유전자 보충 전략입니다. 예를 들어 AAV9 벡터를 이용한 단회 정맥 투여 방식이 임상 연구에서 평가되고 있으며, 이는 증상 조절을 넘어 원인 수준의 보완 가능성을 탐색하는 방향입니다.

이 모델을 사용할 때 어떤 평가 지표를 함께 확인하면 좋나요?

심장초음파 기반 좌심실 질량, 등용적 이완 시간(IVRT), 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 단축률(LVFS)과 같은 기능 지표를 확인할 수 있습니다. 또한 WGA 염색, 콜라겐 섬유 특수 염색, 심근세포 단면적 및 섬유화 정도를 함께 평가하면 병리학적 변화를 정량화하는 데 도움이 됩니다.

참고 문헌

• [1] FirstWord Pharma. (2026, June 11). Story 7522329. https://firstwordpharma.com/story/7522329.
• [2] Desai MY, Nagueh SF, Giudicessi JR, Previs MJ, Kellner D, Pollman MJ, Varfaj F, Robertson LA, Sonicheva-Paterson N, Pushkin R, Mangal B, Tomlinson L, Harrison WG, Yamamoto L, Argast G, Lombardi LM, Ivey KN, Tingley WG. First-in-human study of TN-201, an AAV9 gene replacement therapy in MYBPC3-associated hypertrophic cardiomyopathy: initial safety, pharmacodynamic, and imaging results from MyPEAK-1. Cardiovasc Res. 2025 Dec 31;121(17):2628-2631.
• [3] Tenaya Therapeutics. (2026, January 9). Tenaya Therapeutics announces 2026 strategic priorities and anticipated milestones. https://investors.tenayatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tenaya-therapeutics-announces-2026-strategic-priorities-and
• [4] Zou X, Ouyang H, Lin F, Zhang H, Yang Y, Pang D, Han R, Tang X. MYBPC3 deficiency in cardiac fibroblasts drives their activation and contributes to fibrosis. Cell Death Dis. 2022 Nov 10;13(11):948.
• [5] Ananthamohan K, Stelzer JE, Sadayappan S. Hypertrophic cardiomyopathy in MYBPC3 carriers in aging. J Cardiovasc Aging. 2024 Jan;4(1):9.
• [6] Tudurachi BS, Zăvoi A, Leonte A, Țăpoi L, Ureche C, Bîrgoan SG, Chiuariu T, Anghel L, Radu R, Sascău RA, Stătescu C. An Update on MYBPC3 Gene Mutation in Hypertrophic Cardiomyopathy. Int J Mol Sci. 2023 Jun 22;24(13):10510.
• [7] Viswanathan SK, Puckelwartz MJ, Mehta A, Ramachandra CJA, Jagadeesan A, Fritsche-Danielson R, Bhat RV, Wong P, Kandoi S, Schwanekamp JA, Kuffel G, Pesce LL, Zilliox MJ, Durai UNB, Verma RS, Molokie RE, Suresh DP, Khoury PR, Thomas A, Sanagala T, Tang HC, Becker RC, Knöll R, Shim W, McNally EM, Sadayappan S. Association of Cardiomyopathy With MYBPC3 D389V and MYBPC3Δ25bpIntronic Deletion in South Asian Descendants. JAMA Cardiol. 2018 Jun 1;3(6):481-488.
• [8] Bennett JS, Wood PT, Dominic KL, Moravec CS, Campbell KS, Stelzer JE. Functional Analysis of a Homozygous MYBPC3 Null Allele in Human Pediatric Patients. Circ Res. 2025 Oct 10;137(9):1226-1228.
• [9] Greer-Short A, Greenwood A, Leon EC, Qureshi TN, von Kraut K, Wong J, Tsui JH, Reid CA, Cheng Z, Easter E, Yang J, Ho J, Steltzer S, Budan A, Cho M, Chandrakumar R, Cisne-Thompson O, Feathers C, Chung TW, Rodriguez N, Jones S, Alleyne-Levy C, Liu J, Jing F, Prince WS, Lin J, Ivey KN, Tingley WG, Hoey T, Lombardi LM. AAV9-mediated MYBPC3 gene therapy with optimized expression cassette enhances cardiac function and survival in MYBPC3 cardiomyopathy models. Nat Commun. 2025 Mar 4;16(1):2196.
• [10] Barefield D, Kumar M, de Tombe PP, Sadayappan S. Contractile dysfunction in a mouse model expressing a heterozygous MYBPC3 mutation associated with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Mar;306(6):H807-15.