보호적 유전 변이에서 GalNAc-siRNA까지: MTARC1이 MASH 신약 개발의 새로운 초점이 된 이유

MTARC1을 뒷받침하는 인간 유전학 근거

짧은 기간 동안 MTARC1은 상대적으로 주목받지 않던 미토콘드리아 관련 유전자에서 대사이상 관련 지방간염(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 분야의 새로운 타겟으로 부상했습니다. 이러한 변화는 전통적인 약물 스크리닝이 아니라 인간 유전학 근거에서 출발했습니다.

MTARC1은 미토콘드리아 amidoxime reducing component 1(mARC1)을 암호화하며, 미토콘드리아 mARC 시스템의 구성원으로서 몰리브덴 효소 계열에 속합니다. 전장 유전체 연관 분석(GWAS)에서는 MTARC1의 흔한 missense 변이 rs2642438(p.A165T)이 지방간, 간 섬유화, 간경변 및 간세포암 위험 감소와 관련된 것으로 보고되었습니다^[1]. 소아 MASLD/MASH 환자에서도 이 변이는 더 낮은 간 지방변성과 섬유화 관련 경로의 하향 조절과 관련이 있었습니다^[2].

이러한 인간 유전학 발견은 동물실험에서도 추가로 검증되고 있습니다. 다양한 식이 유도 MASH 모델에서 Mtarc1 유전자 결손 또는 간세포 특이적 knockdown은 간 지방변성, 염증 및 섬유화를 개선하는 것으로 나타났습니다^[3–6]. 즉, MTARC1 기능을 낮추는 것 자체가 치료적 이득으로 이어질 수 있다는 점이 이 타겟의 핵심 특징입니다.

인간 유전학부터 동물모델까지 축적된 근거는 MTARC1 기능 저하가 MASH 치료의 새로운 전략이 될 수 있음을 뒷받침합니다.

왜 siRNA 전략이 선택되는가

MTARC1이 주목받는 이유는 단순히 간질환과 관련되어 있기 때문만은 아닙니다. 기존 연구에서는 MTARC1 발현 또는 기능을 낮추면 보호 효과가 나타날 가능성이 제시되었으며, 이러한 타겟 특성은 RNA 간섭 전략과 잘 맞습니다.

현재 공개된 개발 프로그램은 대부분 RNA 간섭 전략을 중심으로 하며, 그중 GalNAc-siRNA가 주요 기술 경로로 자리 잡고 있습니다. GalNAc는 간세포 표면의 ASGPR 수용체를 통해 간장 특이적 전달을 구현할 수 있어 간장 타겟 RNA 치료제 개발에 널리 활용되고 있습니다. GalNAc가 결합된 Mtarc1 타겟 siRNA는 Mtarc1 발현을 효과적으로 낮추고, 여러 MASH 마우스 모델에서 병리학적 개선을 유도하는 것으로 보고되었습니다^[7–8].

공개된 MTARC1 타겟 RNA 치료제 파이프라인

표 1. 2026년 기준 공개된 MTARC1 타겟 RNA 치료제 파이프라인.

공개 정보에 따르면 MTARC1 관련 프로젝트는 탐색 단계부터 1상 임상 단계까지 분포합니다. 각 기업의 개발 전략은 다르지만, GalNAc-siRNA를 통해 MTARC1 발현을 낮추는 방향은 현재 가장 명확한 개발 전략 중 하나입니다.

왜 MTARC2도 함께 주목해야 하는가

MTARC1이 명확한 타겟으로 부상했더라도 MTARC2를 함께 연구해야 할 필요가 있습니다. 그 이유는 MTARC1이 mARC 시스템의 유일한 구성원이 아니기 때문입니다.

포유류 유전체에는 MTARC1과 MTARC2라는 고상동성 유전자가 동시에 존재합니다. 기존 연구에서는 MTARC2가 간세포암에서 발현이 감소하며 질병 진행 및 불량한 예후와 관련된 것으로 보고되었습니다^[9]. 그러나 MASLD/MASH에서 MTARC2의 구체적 역할은 아직 체계적으로 밝혀지지 않았습니다.

더 중요한 점은 인간과 마우스 사이의 종 차이입니다. 인간 간에서는 MTARC1이 주요 연구 대상인 반면, 마우스에서는 Marc2가 더 핵심적인 mARC 관련 기능을 담당할 가능성이 제시되었습니다^[10]. 따라서 MTARC1 타겟 RNA 치료제를 평가할 때 전통적 마우스 모델에만 의존하면 인간 MTARC 시스템의 생물학적 특성을 충분히 반영하지 못할 수 있습니다.

그림 1. 인간 MTARC1 및 MTARC2 유전자 구조 모식도^[11].

huMTARC1/huMTARC2 마우스 모델의 가치

MTARC1 타겟 RNA 치료제가 계속 발전하면서, 인간과 마우스 사이에 존재하는 MTARC1/MTARC2 발현 및 기능 차이를 어떻게 평가할 것인지는 전임상 연구의 중요한 과제가 되었습니다. 이러한 요구에 맞춰 싸이아젠(Cyagen)은 huMTARC1/huMTARC2 마우스(제품 번호: C001912)를 개발했습니다. 이 모델은 MTARC1/MTARC2 관련 기전 연구 및 타겟 약물 개발을 위한 연구 도구로 활용될 수 있습니다.

그림 2. RT-qPCR을 이용한 huMTARC1/huMTARC2 마우스의 인간 MTARC1, MTARC2 및 마우스 Mtarc1, Mtarc2 전사 수준 분석.

싸이아젠 관련 모델

결론

보호적 유전 변이의 발견부터 GalNAc-siRNA 기술을 기반으로 한 RNA 치료제 개발까지, MTARC1은 MASH 신약 개발 분야에서 주목받는 새로운 타겟으로 자리 잡고 있습니다. 동시에 MTARC2의 기능 및 MTARC1과의 관계는 앞으로 더 깊이 규명되어야 하며, 이 점은 이중 인간화 모델의 연구적 가치를 더욱 부각합니다.

향후 RNA 치료제와 정밀 동물모델이 지속적으로 발전함에 따라 MTARC 타겟은 MASH 혁신 신약 개발에 새로운 연구 방향을 제공할 것으로 기대됩니다.

참고 문헌

1. [1] Emdin CA, Haas ME, Khera AV, et al. A missense variant in Mitochondrial Amidoxime Reducing Component 1 gene and protection against liver disease. PLoS Genet. 2020;16(4):e1008629.
2. [2] Hudert CA, Adams LA, Alisi A, et al. Variants in mitochondrial amidoxime reducing component 1 and hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 reduce severity of nonalcoholic fatty liver disease in children and suppress fibrotic pathways through distinct mechanisms. Hepatol Commun. 2022;6(8):1934-1948.
3. [3] Tie M, Hu L, Yang Y, et al. MTARC1 Inactivation Remodels Lipid Droplets to Protect Against Metabolic Fatty Liver Disease. Liver Int. 2026;46(3):e70539.
4. [4] Jones AK, Bajrami B, Campbell MK, et al. mARC1 in MASLD: Modulation of lipid accumulation in human hepatocytes and adipocytes. Hepatol Commun. 2024;8(5):e0365.
5. [5] Yin X, Bickerton C, MacDonald B, et al. Loss of Mtarc1 Protects Against Steatotic Liver Disease in Mice. Liver Int. 2026;46(2):e70507.
6. [6] Coyne ES, Nie Y, Lee D, et al. Loss of mitochondrial amidoxime-reducing component 1 (mARC1) prevents disease progression by reducing fibrosis in multiple mouse models of chronic liver disease. Hepatol Commun. 2025;9(2):e0637.
7. [7] Guo Y, Gao Z, LaGory EL, et al. Liver-specific mitochondrial amidoxime-reducing component 1 (Mtarc1) knockdown protects the liver from diet-induced MASH in multiple mouse models. Hepatol Commun. 2024;8(5):e0419.
8. [8] Lewis LC, Chen L, Hameed LS, et al. Hepatocyte mARC1 promotes fatty liver disease. JHEP Rep. 2023;5(5):100693.
9. [9] Wu D, Wang Y, Yang G, et al. A novel mitochondrial amidoxime reducing component 2 is a favorable indicator of cancer and suppresses the progression of hepatocellular carcinoma by regulating the expression of p27. Oncogene. 2020;39(38):6099-6112.
10. [10] Smagris E, Shihanian LM, Mintah IJ, et al. Divergent role of Mitochondrial Amidoxime Reducing Component 1 (MARC1) in human and mouse. PLoS Genet. 2024;20(3):e1011179.
11. [11] Wahl B, Reichmann D, Niks D, et al. Biochemical and spectroscopic characterization of the human mitochondrial amidoxime reducing components hmARC-1 and hmARC-2 suggests the existence of a new molybdenum enzyme family in eukaryotes. J Biol Chem. 2010;285(48):37847-59.

싸이아젠 연구 지원 플랫폼

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

자주 묻는 질문

MTARC1이 MASH 신약 개발에서 주목받는 이유는 무엇인가요?

인간 유전학 연구에서 MTARC1의 보호적 변이가 지방간, 간 섬유화, 간경변 및 간세포암 위험 감소와 관련된 것으로 보고되었기 때문입니다. 또한 Mtarc1 결손 또는 간세포 특이적 발현 억제는 여러 MASH 모델에서 지방변성, 염증 및 섬유화를 개선하는 것으로 나타났습니다.

왜 MTARC1에는 GalNAc-siRNA 전략이 유망한가요?

MTARC1은 기능을 낮추는 것이 치료적 보호 효과로 이어질 가능성이 있는 타겟입니다. GalNAc-siRNA는 ASGPR을 통해 간세포로 선택적으로 전달될 수 있어 간장 타겟 RNA 치료제 개발에 적합합니다.

MTARC2를 함께 연구해야 하는 이유는 무엇인가요?

MTARC1과 MTARC2는 mARC 시스템에 속하는 고상동성 유전자이지만, 인간과 마우스 사이에는 발현과 기능 차이가 있습니다. 특히 마우스에서는 Marc2가 주요 mARC 관련 기능을 담당할 가능성이 있어 MTARC1 표적 약물 평가에서 MTARC2 연구도 중요합니다.

huMTARC1/huMTARC2 마우스는 어떤 연구에 활용될 수 있나요?

huMTARC1/huMTARC2 마우스는 MTARC1 및 MTARC2 기전 연구, GalNAc-siRNA 등 간장 타겟 RNA 치료제 평가, MASH 관련 약물 개발에서 인간에 가까운 mARC 시스템을 평가하는 연구 도구로 활용될 수 있습니다.