FcRn-Fc 엔지니어링으로 항체의 BBB 통과를 높이는 전략｜전임상 모델 선택 포인트
문헌 해설｜Nature Communications: Fc 엔지니어링으로 FcRn 경로를 활용해 항체의 혈액뇌장벽(BBB) 통과에 새로운 경로를 제시
혈액뇌장벽(BBB)은 중추신경계 항체 치료제 개발에서 큰 난관입니다. Nature Communications에 게재된 이번 연구는 항체 Fc 영역에 점돌연변이를 도입하고 중성 pH 조건에서 Fc-FcRn 친화도를 높여 FcRn 매개 트랜스사이토시스를 촉진함으로써 항체의 뇌 전달을 높이는 전략을 제시했습니다.
이 접근법은 복잡한 이중특이항체를 새롭게 구축하지 않고도 IgG의 기본 분자 구조를 유지하면서 BBB 전달을 탐색할 수 있다는 특징이 있습니다. 또한 알츠하이머병 등 신경퇴행성 질환의 항체 치료제 개발뿐 아니라 전임상 모델 선택, PK/PD 평가, 뇌 노출 및 안전성 평가를 통합적으로 설계해야 한다는 점을 보여줍니다.
문헌 정보: Leveraging neonatal Fc receptor (FcRn) to enhance antibody transport across the blood brain barrier, Nature Communications, 2025
그림 1. FcRn-BBB 연구를 지원하는 싸이아젠 인간화 마우스 모델과 적용 분야.
모델 자원 외에도 싸이아젠은 HUGO-Ab® 항체 발굴 엔진, HUGO-Ab® 완전 인간 항체 마우스, AI 기반 항체 발굴 및 항체 신약 개발 서비스를 결합해 타깃 연구부터 항체 발굴, 분자 최적화, in vitro/in vivo 검증까지 연속적인 연구개발을 지원합니다.
복잡한 항체 포맷을 추가로 탐색하는 프로젝트에서는 HUGO-Mab® 단클론항체 플랫폼, HUGO-Light™ 이중/다중특이항체 플랫폼, HUGO-Nano™ 나노바디 플랫폼을 후보물질 발굴 및 기능평가 단계에서 함께 검토할 수 있습니다.
01 연구의 핵심 과제: CNS 항체 신약 개발과 TfR 셔틀 전략의 한계
BBB는 대분자의 뇌 유입을 엄격하게 제한합니다. 정맥주사한 일반 항체 가운데 뇌 실질로 들어가는 비율은 약 0.01~0.3% 수준으로 제시되며, 뇌에서 충분한 표적 억제를 달성하기 어려워 알츠하이머병과 파킨슨병 등 항체 치료제 개발을 크게 제한합니다.
현재 널리 연구되는 접근 중 하나는 TfR(트랜스페린 수용체) 매개 RMT(receptor-mediated transcytosis)입니다. 이중특이항체를 이용해 항체를 뇌 조직으로 ‘셔틀’하지만 몇 가지 한계가 있습니다.
1) TfR은 전신에 널리 발현되고 말초 망상적혈구에서도 높은 수준으로 발현되어 혈액학적 안전성 문제가 제기될 수 있습니다.
2) 복잡한 이중특이항체의 설계, 세포 생산, 공정 스케일업이 필요해 개발 비용과 제조 난도가 높아질 수 있습니다.
3) 일부 후보 항체는 Fc 효과기 기능이 약효에 기여하지만, TfR 셔틀 항체에서는 Fc 기능을 약화시키는 설계가 필요할 수 있어 작용기전에 제약이 생길 수 있습니다.
FcRn(신생아 Fc 수용체)은 뇌 미세혈관 내피세포에도 널리 발현됩니다. 기존에는 주로 IgG 재활용과 반감기 연장에 관여하고, 뇌 조직에서 말초 혈액으로의 배출에는 관여하지만 항체의 뇌 유입에는 크게 기여하지 않는 것으로 여겨졌습니다.
또한 고전적인 YTE 변이와 같은 Fc 엔지니어링은 산성 엔도솜의 pH6.0에서 친화도를 높여 혈청 반감기를 연장하는 데 사용되어 왔습니다. BBB 통과를 높이려면 이에 더해 생리적 중성 pH 7.4에서의 Fc-FcRn 결합 능력도 높여야 합니다.
02 핵심 과학적 발견: 중성 pH에서 Fc-FcRn 친화도를 조절해 BBB 통과를 높이다
이번 연구에서는 항체 Fc 영역의 CH2-CH3 구조에 부위특이적 돌연변이를 도입해 중성 pH 7.4에서 FcRn에 대해 조절 가능한 친화도를 갖는 IgG 변이체를 만들었습니다. 이를 통해 FcRn을 BBB 셔틀로 활용해 항체의 세포내이입과 트랜스사이토시스를 촉진합니다. Fab 항원결합 영역을 변경할 필요가 없으며, IgG의 본래 분자 구조를 유지할 수 있다는 점도 특징입니다.
마우스 in vivo에서 확인된 주요 근거
야생형 마우스: YTE 변이는 마우스 FcRn에 대한 pH6.0 및 pH7.4 친화도를 모두 높였으며, anti-BACE1-YTE의 뇌 AUC가 4배 증가했습니다. 뇌/혈청 분배비는 0.23%에서 1.23%로 상승했고 뇌 내 Aβ가 뚜렷하게 감소했습니다.
사람 FcRn 트랜스제닉 마우스: 내인성 마우스 FcRn을 제거하고 사람 FcRn을 발현하는 모델을 대조군으로 사용한 결과, YTE 변이는 사람 FcRn의 산성 pH 친화도만 높였고 중성 pH에서는 거의 결합하지 않았으며 뇌 유입도 증가하지 않았습니다. 이는 산성 pH에서의 친화도 증가만으로는 BBB 통과 촉진이 충분하지 않고, 중성 pH에서의 FcRn 결합 능력이 중요함을 보여줍니다.
Fc 변이체 스크리닝: YY, YQAY 등의 변이체를 평가한 결과 최적화된 YQAY는 뇌 Cmax가 5.2배, AUC가 4.3배 증가했으며 뇌/혈청 분배비는 최대 1.5%에 도달했습니다. in vitro MDCK-hFcRn 세포 트랜스사이토시스 모델에서는 일부 변이체의 세포 간 이동 능력이 야생형 대비 최대 150배 증가했습니다.
중요한 점은 중성 pH에서 FcRn 친화도가 높아질수록 뇌/혈청 분배비가 높아지는 동시에 혈청 청소도 빨라져 말초 노출이 감소한다는 것입니다. 따라서 친화도가 높을수록 항상 좋은 것은 아니며, 뇌 전달과 청소 사이의 최적 균형을 찾아야 합니다.
03 시노몰거스 원숭이 NHP 전임상 전환 데이터
이번 연구는 비인간 영장류(NHP) 평가까지 수행했으며, 사람으로의 전환 가능성을 검토하는 데 참고할 수 있는 데이터를 제시했습니다.
Anti-BACE1-YQAY: 야생형 대비 뇌 내 항체 농도가 약 7.5배 증가했고, 뇌/혈청 비율은 0.01%에서 0.78%로 상승했습니다. 뇌척수액의 sAPPβ/α 비율도 뚜렷하게 감소해 뇌 내 BACE1 표적 억제가 확인되었습니다.
Anti-Aβ hIgG4: 동일한 전략을 검증했으며, 뇌 항체 노출이 3~5배 증가하고 뇌척수액 분포도 향상되었습니다.
확인된 위험 요소
고친화도 변이체에서는 혈청 청소가 빨라질 수 있으므로 투여량과 투여 간격을 재평가해야 합니다. 또한 변이체가 FcRn을 경쟁적으로 점유하면서 내인성 IgG가 일시적으로 감소할 수 있습니다. 이 변화는 가역적이며 약물이 제거되면 회복되고 혈청 알부민에는 영향을 주지 않았습니다. 더불어 새로운 Fc 변이가 새로운 에피토프를 만들 수 있어 항약물항체(ADA)가 생성될 가능성도 있으므로 전임상 단계에서 중점적으로 모니터링해야 합니다.
시노몰거스 원숭이 결과에서는 FcRn의 pH7.4 KD를 150~400 nM 정도로 조절하는 것이 뇌 전달과 혈청 약물 노출의 균형을 검토하는 하나의 기준으로 제시되었습니다. 친화도가 지나치게 높으면 청소가 빨라질 수 있다는 점에 유의해야 합니다.
04 FcRn의 ‘뇌 배출’과 ‘뇌 유입’을 통합하는 기전
FcRn은 양방향 트랜스사이토시스에 관여합니다. 야생형 IgG는 생리적 중성 pH에서는 FcRn에 거의 결합하지 않고, 세포내이입 후 산성 엔도솜에서 FcRn과 결합합니다. 대부분은 혈액으로 재활용되고 뇌 쪽으로 이동하는 양은 매우 적습니다. 동시에 FcRn은 뇌 안의 항체를 바깥쪽으로 이동시키는 데에도 관여합니다.
반면 Fc 엔지니어링 변이체는 세포막 표면의 중성 pH에서도 FcRn에 더 잘 결합할 수 있어 더 많은 항체가 세포 내 소낭으로 들어가고, 내피세포를 통과해 뇌 쪽으로 이동·방출되는 흐름을 촉진합니다. 바깥쪽 수송이 사라지는 것은 아니지만, 혈액과 뇌 조직 사이의 농도 구배를 따라 순수한 뇌 유입량을 높일 수 있습니다.
핵심 포인트: FcRn은 본래 양방향 수송 경로입니다. Fc 변이는 바깥쪽 수송을 차단하는 것이 아니라 안쪽 수송 플럭스를 크게 높여 뇌로의 순수 전달량을 증가시키는 접근입니다.
05 TfR 이중특이항체 셔틀 전략과의 비교
| 비교 항목 | FcRn-Fc 엔지니어링 전략 | 기존 TfR 이중특이항체 셔틀 |
|---|---|---|
| 분자 포맷 | 일반 IgG를 기반으로 Fc에 점돌연변이. Fab은 유지. | 이중특이항체로 분자 설계가 복잡함. |
| 제조 공정 | 기존 단클론항체 개발에 가까워 상대적으로 단순함. | 생산·정제·품질관리 난도가 높음. |
| Fc 효과기 기능 | ADCC 등 Fc 효과기 기능을 유지하는 설계를 탐색할 수 있음. | 일부 설계에서는 Fc 기능을 약화해야 하며 표적에 따라 제약이 있음. |
| 주요 위험 | 혈청 청소 증가, 내인성 IgG의 일시적 감소, 잠재적 ADA 위험. | TfR 말초 발현에 따른 혈액학적 안전성, 수용체 포화. |
| 적용 특징 | hIgG1, hIgG4, mouse IgG2a에서 적용 가능성이 보고됨. | TfR 분자 설계에 의존하며 분자 간 차이가 큼. |
06 싸이아젠(Cyagen)의 FcRn-BBB 연구 지원
FcRn 엔지니어링을 이용한 뇌 전달 전략에서는 종 차이를 고려한 동물모델, in vitro 스크리닝, 약효 평가 지표, 분자 엔지니어링을 통합적으로 설계하는 것이 중요합니다. 싸이아젠(Cyagen)은 hFcRn 인간화 마우스, Fc 엔지니어링 항체 평가, 혈액뇌장벽(BBB) 약물 전달 효능 평가 등 전임상 연구를 지원할 수 있는 모델과 평가 체계를 제공합니다.
| 모델 | 제품 번호 | 적용 분야 |
|---|---|---|
| B6-hFcRn Mouse | C001701 | 면역 정상 배경에서 내인성 좌위에 사람 FCGRT를 발현. 사람 IgG-Fc의 뇌 전달, PK/PD 및 질환 모델 교배 연구에 활용. |
| C-NKG-hFcRn Mouse | C001706 | 중증 면역결핍 배경에서 항약물항체 간섭을 줄이고 Fc 변이체의 장기 약물 노출을 평가하는 데 활용. |
| huALB/huFcRn Mouse | C001949 | 사람 FcRn과 사람 혈청 알부민의 이중 인간화. Fc 변형 항체가 알부민 재활용, IgG 항상성 및 약동학에 미치는 영향을 평가. |
| huALB/huFcRn/Rag1-KO Mouse | C001957 | 이중 인간화 기반에서 성숙 T·B 림프구의 간섭을 줄여 장기 샘플링, 뇌 분포 및 ADA 간섭 회피를 검토하는 데 활용. |
| huPD-1/huFcRn Mouse | C002041 | Fc 엔지니어링의 PK 특성과 표적 약효를 병행 평가하는 데 활용. 종양 모델과 평가 종점은 프로젝트별 설계가 필요. |
07 정리: FcRn-Fc 엔지니어링과 전임상 모델 선택
이번 Nature Communications 연구는 중성 pH 조건에서 Fc-FcRn 결합을 조절하는 Fc 엔지니어링을 통해 복잡한 이중특이 분자를 새롭게 구축하지 않고도 항체의 뇌 전달을 높일 수 있는 가능성을 제시했습니다. 동시에 혈청 청소 증가, 내인성 IgG의 일시적 변화, ADA 위험 등이 동반될 수 있으므로 전임상 연구에서는 분자 친화도, 동물모델, PK/PD 종점, 안전성 지표를 통합적으로 설계해야 합니다.
CNS 항체 치료제를 연구할 때 일반 야생형 마우스의 결과를 사람 Fc 변이체의 뇌 전달로 단순 외삽하는 데에는 한계가 있습니다. 적절한 hFcRn 인간화 모델을 선택하고 뇌 조직 노출, 뇌척수액 지표, 표적 약효, 안전성을 함께 평가하면 후보물질의 전환 가능성을 더 이른 단계에서 검토하는 데 도움이 됩니다.
※ 본 글은 문헌의 과학적 내용을 해설하기 위한 것이며 특정 의약품 개발을 권고하지 않습니다.
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
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싸이아젠(Cyagen) 소개
싸이아젠(Cyagen)는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스를 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.
FAQ
Q1. 왜 FcRn이 BBB 연구에서 주목받고 있나요?
FcRn은 뇌 미세혈관 내피세포에 발현되며, Fc 영역을 엔지니어링해 중성 pH에서 FcRn 결합을 높이면 항체의 트랜스사이토시스를 이용한 뇌 전달을 탐색할 수 있기 때문입니다.
Q2. YTE 변이만으로 항체의 뇌 전달을 높일 수 있나요?
이번 연구에서는 사람 FcRn 트랜스제닉 마우스에서 YTE 변이가 중성 pH 결합을 거의 높이지 못했고 뇌 유입 증가도 나타나지 않았습니다. 산성 pH 친화도 증가만으로는 충분하지 않다는 점을 보여줍니다.
Q3. FcRn-Fc 엔지니어링에서 어떤 위험을 고려해야 하나요?
고친화도 변이체의 혈청 청소 증가, 내인성 IgG의 일시적 감소, 잠재적인 ADA 위험 등을 함께 고려해야 합니다.
Q4. hFcRn 인간화 마우스는 어떤 평가에 유용한가요?
사람 IgG-Fc의 뇌 전달, PK/PD, 뇌 분포 등 사람 FcRn과의 상호작용을 고려한 전임상 평가에 활용할 수 있습니다.
Q5. FcRn 친화도는 높을수록 좋은가요?
반드시 그렇지는 않습니다. 중성 pH에서 FcRn 친화도가 높아질수록 뇌/혈청 분배비가 높아지는 동시에 혈청 청소도 빨라질 수 있어 뇌 전달과 전신 노출의 균형이 중요합니다.
