[Gene of the Week] 신경 퇴행성 질환 유발 유전자- SNCA
유전자 기본 정보
유전자는 많은 인간 질병의 내부 요인입니다. 병 관련 유전자에 대한 연구는 생명의학 연구분야의 주요 추세입니다. 질병 관련 유전자에 대한 연구와 이러한 유전자의 일반적인 상황을 빠르게 이해하는 방법은 무엇입니까? 수많은 문헌들을 일일이 찾아 검색하고 선별하려면 시간 낭비, 인력 낭비가 됩니다. 연구자에게 매주 한가지 유전자를 신속하게 파악할 수 있도록 Cyagen 칼럼 "Gene of the Week"는 매주 한가지 유전자를 소개해 드리오니 많은 관심 부탁드립니다. 오늘의 주인공은 SNCA 유전자입니다.
SNCA 유전자 기본 정보 비교 (인간/마우스/랫드)
| 구분 | 인간 (Human) | 마우스 (Mouse) | 랫드 (Rat) |
|---|---|---|---|
| 염색체 위치 | 4번 | 6번 | 4번 |
| 유전자 전체 길이 | 114,226 bp | 98,283 bp | 100,825 bp |
| mRNA 길이 | 3,177 nt | 1,304 nt | 1,145 nt |
| 엑손 수 | 13개 | 7개 | 8개 |
| 아미노산 수 | 140개 | 140개 | 14개 |
| 유전자 패밀리 | SNCB, SNCG | ||
Cyagen SNCA 마우스 모델 라인업
| 모델 유형 | 커스텀 제작 | 카탈로그 모델 | Live Mouse 재고 |
|---|---|---|---|
| Knockout (KO) | ✓ | ✓ | |
| Conditional Knockout (cKO) | ✓ | ✓ |
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 KO부터 인간화 마우스까지 유전자 및 제품 모델명 검색만으로 원하는 모델을 쉽게 찾을 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스인지 정자 상태인지, 실시간 재고 상황, 검증 데이터, 상세 설명 등을 직관적으로 확인하고 바로 주문할 수 있습니다. 당사 내부 제품 관리 시스템과 연동되어 실시간으로 업데이트되며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스가 등록되어 있어 연구자들에게 매우 편리한 원스톱 솔루션을 제공합니다.
SNCA 유전자 연구 상황
SNCA 유전자가 코딩한 알파 시누클레인 가족에는 또 β-와 γ-시누클레인도 포함되며, 알파 시누클레인은 뇌조직 중에서 대량으로 발현된다. 해당 단백질은 포스폴리파아제(phospholipase) D2를 선택적으로 억제하고 칼슘이온 통로와 결합할 수 있다. 알파 시누클레인은 또 시냅스 전 신호와 막수송을 통합하는데 사용되며, 구체적인 기능은 시냅스소포 수송을 조절하고 소포 중의 신경전달 방출을 억제하는 것이다. 하지만 알파 시누클레인은 자체 또는 뇌부 환경의 이상 집결로 인해 plaque(루이소체)가 형성되어 신경원과 뇌조직의 정상적인 기능에 영향을 줄 수 있다. SNCA 유전자의 결함은 파킨슨병의 발병 매커니즘과 밀접한 관계가 있다. 알츠하이머병에도 해당 단백질의 과도한 축적이 존재할 가능성이 있다.
그림1. 알파 시누클레인의 병원성 가설. 집결된 알파 시누클레인은 통로를 형성해 세포막의 투과성을 변화시킬 수 있다. 또한 미토콘드리온 또는 소포체에 들어가 정상적인 기능에 영향을 줄 수 있다. 세포 내용물에 대한 분해 경로, 예를 들면 리소좀과 자가포식 소체의 형성에 대해서도 불리한 영향을 줄 수 있다. (doi: 10.3389/fnins.2016.00408)
흔히 사용하는 SNCA 동물 모델 비교
| 구분 | A30P/A53T(Tg) | A53T (Tg) | A53T (Tg) on SNCA KO | KO | KO (Conditional) | Thyl-aSyn "Line 61" | E46K Rat (BAC Tg) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 유전적 배경 | C57/BL6 | C57BL6/J | 129S6/SvEvTac | 129/SvEvTac | C57BL/6J | (C57BL/6 x DBA/2)F1 | Sprague-Dawley |
| 유전자 변형 내용 | A30P와 A53T 두 가지 돌연변이를 가지며, 랫드 티로신 수산화효소(TH) 프로모터 길이는 9kb이다. | A53T 돌연변이를 가진 인간 알파 시누클레인을 마우스 PrP 프로모터로 발현시킨 모델이다. | PAC를 통해 A53T 돌연변이를 가진 인간 SNCA 및 업스트림 34kb 서열을 도입했으며, 내인성 Snca 유전자의 4번과 5번 엑손이 네오마이신 내성 유전자로 대체된 KO 모델이다. | Snca 유전자의 4번과 5번 엑손이 네오마이신 내성 유전자로 대체된 KO 모델이다. | 2번 엑손 양쪽에 LoxP 부위가 위치하며, 3'쪽 LoxP 다운스트림에 네오마이신 내성 유전자가 삽입된 cKO 모델이다. | 마우스 Thy1 프로모터로 인간 야생형 SNCA를 발현시킨 Tg 모델이다. | BAC를 통해 E46K 돌연변이를 포함한 SNCA를 도입한 랫드 Tg 모델이다. |
| 병리 표현형 | 8개월 후 흑질 치밀부 도파민작동성 뉴런의 진행성 사망이 관찰되나, 알파 시누클레인 집합체나 축삭/수상돌기 이상은 없으며 선조체 도파민 농도도 감소되지 않는다. | 현저한 신경원 상실이나 도파민 관련 단백질 변화는 없으나, 선조체, 흑질, 측좌핵에 유비퀴틴과 신경미세섬유H의 구역 특이성 축적이 관찰되고 성상세포가 증가한다. | 18개월 시점에서 흑질 도파민 신경원 상실이 없고, 노인 해마에서 영양불량 시냅스가 관찰되나 루이소체 병변이나 시냅스 집결은 발견되지 않으며 선조체 도파민 농도도 변화가 없다. | 현저한 뇌 이상은 없으나 전자현미경에서 해마 신경원 시냅스소포 이상이 관찰되며, 예비 소포가 감소된다. | - | - | 현저한 뇌 이상이나 신경원 상실은 없으나, 대뇌에 돌연변이체 알파 시누클레인이 미만성 염색과 세포내 집결 형태로 존재하며, 주로 흑질과 복측피개영역 도파민 신경원에 한정된다. 도파민 신경원 내 니트로티로신이 상승한다. |
| 행위/인지 표현형 | 갓 성년 시기에 야생형보다 활발하다가 나이가 들면서 활동성이 감소하며, 운동 협응 능력이 저하된다. | 초기에 과도하게 활발하다가 나이가 들면서 심각한 운동장애가 나타나며, 동작이 느리고 몸이 흔들거리며 자발적 운동이 감소하여 최종적으로 반신불수나 사망에 이른다. 11-12개월 시점에서 공간기억이 손상된다. | rotarod test에서 운동능력이 손상되고 오픈필드 실험에서 자발적 운동 감소가 나타난다. | 행위는 대부분 정상이며, rotarod test에서 미세한 운동 차이(예: 양육행위 감소)가 관찰되나 전반적으로 정상이다. 학습과 기억 능력에 손상이 없으며 일부 초조함과 유사한 표현형이 나타난다. | - | - | 기본적으로 현저한 행위 변화가 없으나, 저용량 로테논을 투여하면 운동이 느리고 자세가 불안정하며 경직되는 현상이 나타난다. |
| 기타 표현형 | 야생형과 체중 차이가 없다. | 성 성숙 전에 사망하며, 해마 시냅스 기능 결함이 있다. | 대소변량 감소, 결장 운동 감소, 장 전체 수송시간 연장이 나타나며 체중 차이나 후각 장애, 심장박동 조절 이상은 없다. | 미세아교세포 이상, 대뇌 카이디올리핀 함량 감소, 미토콘드리온 이상이 관찰된다. | - | - | 정상적으로 생존하고 번식이 가능하다. |
| 최초 발표 논문 | Richfield et al., 2002 | Lee et al., 2002 | Cabin et al., 2002 | Cabin et al., 2002 | Ninkina et al., 2015 | Rockenstein et al., 2002 | Cannon et al., 2013 |
표1. 흔히 사용하는 SNCA 동물모델, 그중 마우스 모델 6종, 랫드 모델 1종, 유전자 변형 모델 5종, KO 또는 cKO 모델 2종이다. 유전자 변형 모델 중 한가지는 마우스의 기존 Snca 유전자를 녹아웃하여 얻은 것이다.
인간 조직에서 SNCA 유전자의 발현
그림3: 인간과 마우스의 SNCA 유전자 mRNA 상대 발현량. 뇌조직에서 SNCA 유전자의 발현은 기타 조직에 비해 현저하게 높으며, 마우스에서의 발현량이 2위인 비장은 뇌 발현량의 1/4에 불과함. 인간에서의 발현량 2위인 난소는 뇌조직의 1/14에 불과하며, 나머지 기관 조직에서의 발현수준은 비교적 낮다 (같은 종을 내부 비교해야 하며, 마우스와 인간 사이에는 비교성이 없다). 정보 출처: NCBI.
신경 퇴행성 질환 연구를 위한 Cyagen Resources
정확한 동물 모델을 개발하는 것은 신경 퇴행성 질환 메커니즘 및 잠재적인 치료 접근법에 대한 핵심 정보를 연구원에게 제공할 수 있어 신경 퇴행성 질환에 대한 효율적인 약물 개발을 지원합니다. 연구 요구 사항을 보다 잘 충족시키기 위해 Cyagen은 현재 in vivo(동물) 및 in vitro(세포) 실험 모델을 모두 제공하고 있으며 신경 과학 연구를 위한 실험 모델을 제작하기 위한 연구 모델 지원 서비스를 제공합니다.
- 유전자 조작 Mouse/Rat 모델: KO/KI/cKO/Point mutation, and more
- 즉시 사용가능한 KO/cKO 마우스 모델: Over 16,000 custom KO and cKO/floxed strains, and 3,000 live mice are available to researchers in as few as 2 weeks
- 약물 평가 질환모델: CDX models, immunodeficient mice, humanized immune checkpoint mice, and more
- 맞춤형 Cell Line 서비스: KO/KI/Overexpression/Point mutation
- 줄기세포 제품
고도로 맞춤화된 표현형 분석 및 추가 서비스
- 연구 모델 지원 서비스: 벡터 구축, 바이러스 패키징, 사육 또는 냉동보존, 수술 & 질환 모델 동물 서비스
- Rat/Mouse 표현형 분석: 초음파 분석, 생리 생화학 분석, 병리학적 분석, 대사 분석, 유전자 및 단백질 발현 분석, 세포 기능 검사
References
1. Deng H, Yuan L. Genetic variants and animal models in SNCA and Parkinson disease. Ageing Res Rev. 2014 May;15:161-76. doi: 10.1016/j.arr.2014.04.002. Epub 2014 Apr 21. PMID: 24768741.
2. Vekrellis K, Xilouri M, Emmanouilidou E, Rideout HJ, Stefanis L. Pathological roles of α-synuclein in neurological disorders. Lancet Neurol. 2011 Nov;10(11):1015-25.doi: 10.1016/S1474-4422(11)70213-7. Erratum in: Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1041. PMID: 22014436.
3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in Parkinson's disease. Annu Rev Cell Dev Biol. 2010;26:211-33. doi: 10.1146/annurev.cellbio.042308.113313. PMID: 20500090.
