Trp53 유전자 knockout 마우스 모델: p53 연구와 암 발생 기전 분석

p53/Trp53 연구에서의 기본적 위치

p53는 세포가 DNA 손상이나 발암 스트레스에 노출되었을 때 세포주기 정지, DNA 복구, 세포사멸, 세포 노화 등 다양한 반응을 조절하는 대표적인 종양억제 인자입니다. 마우스에서는 해당 유전자를 Trp53로 표기하며, 인간 TP53 연구를 이해하기 위한 핵심 연구 대상입니다.

p53 단백질은 1979년에 처음 보고되었습니다. 초기에는 SV40 바이러스 관련 단백질과의 관계 때문에 발암 촉진 인자처럼 해석되기도 했지만, 이후 연구를 통해 야생형 p53가 종양 억제에 중심적인 역할을 한다는 점이 밝혀졌습니다. Lane과 Crawford는 1992년에 p53를 “genome guardian”으로 표현하며, 게놈 안정성 유지에서 p53의 중요성을 제시했습니다.

TP53는 다양한 인간 암에서 변이가 확인되는 대표적인 암 관련 유전자입니다. 따라서 p53 기능을 결실시킨 마우스 모델이나 특정 p53 변이를 도입한 모델은 암 발생 초기 과정, 종양억제 경로, 치료 반응성을 분석하는 데 널리 활용됩니다.

그림 1. p53 네트워크 개념도[1]

Trp53 knockout 마우스 모델의 특징

Trp53 knockout 마우스는 1990년대 초 여러 연구 그룹에서 제작되었습니다. 대표적인 설계에서는 Trp53 유전자의 일부 또는 여러 exon을 결실시켜 전신적으로 p53 기능을 상실하도록 합니다.

많은 종양억제 유전자 결실 모델과 달리, 상당수의 Trp53^-/- 마우스는 배아 발생 단계를 통과해 출생할 수 있습니다. 이는 p53가 정상 배아 발생에 절대적으로 필수적인 인자는 아니지만, DNA 손상 반응과 종양 억제에서는 매우 중요한 기능을 담당한다는 점을 보여줍니다.

대표적인 표현형은 자발성 종양에 대한 높은 감수성입니다. Donehower의 리뷰에 따르면 Trp53^-/- 마우스에서는 림프종이 주로 보고되며, Trp53^+/- 마우스에서는 림프종, 연부조직 육종, 골육종 등이 관찰됩니다. Trp53^+/- 모델의 종양 스펙트럼은 Li-Fraumeni 증후군에서 나타나는 암 소인 연구와도 관련됩니다.

Kim 등은 2019년 유전자 편집으로 제작한 p53 knockout 마우스에서 높은 종양 발생 빈도를 보고했으며, 주요 종양 유형으로 림프종과 육종을 제시했습니다. 이러한 특징 때문에 Trp53 knockout 마우스는 암 발생 기전 분석과 발암 위험 평가에 널리 사용됩니다.

Trp53 유전자 변형 마우스의 주요 연구 활용

암 발생 기전 분석

Trp53 knockout 마우스는 p53 경로의 손상이 어떻게 종양 형성을 촉진하는지 분석하는 대표적인 모델입니다. DNA 손상 반응, 세포주기 조절, 세포사멸, 세포 노화, 염증성 미세환경과의 관계 등 다양한 연구 주제에 적용할 수 있습니다.

발암성 평가 모델

p53 기능 저하는 유전독성 발암물질에 대한 감수성을 높일 수 있기 때문에, p53 heterozygous 결실 마우스는 후보 물질의 발암성 평가에도 활용되어 왔습니다. Pritchard 등의 포괄적 시험에서는 p53^+/- 마우스가 여러 유전독성 발암물질을 식별할 수 있음을 보여주었습니다.

Li-Fraumeni 증후군 연구

Li-Fraumeni 증후군은 TP53 변이와 관련된 가족성 암 증후군으로, 젊은 연령에서 다양한 종양이 발생할 수 있습니다. Trp53^+/- 마우스는 암 소인, modifier gene, 환경 요인, 치료 개입의 영향을 분석하는 실험 모델로 활용됩니다.

유전자 상호작용 분석

Trp53 유전자 변형 마우스는 다른 유전자 변형 마우스와 교배되어 복합 변이 배경에서의 종양 발생을 분석하는 데 사용되어 왔습니다. 예를 들어 Rb 결실 모델과의 조합에서는 종양 발생이 가속화되고, 단일 변이 모델에서는 보이지 않는 종양 스펙트럼이 보고되었습니다.

최근 연구 동향: 단순 결실 모델을 넘어

최근 p53 연구에서는 Trp53를 단순히 결실시키는 접근을 넘어, downstream target gene, 조직 특이성, hotspot mutation, gain-of-function mutation을 반영한 모델의 중요성이 커지고 있습니다.

Brennan 등은 2024년에 TP53가 조절하는 여러 표적 유전자가 종양 억제에 기여하는 방식을 분석했습니다. PUMA, p21, ZMAT3의 조합을 결실시킨 마우스에서는 야생형 마우스보다 종양 발생 빈도가 증가했으며, 결실 유전자 조합에 따라 주요 종양 유형이 달라지는 것으로 보고되었습니다. 이는 p53 하위 경로가 조직과 세포 문맥에 따라 서로 다른 종양억제 기능을 담당할 수 있음을 시사합니다.

또한 2025년 Solier 등의 연구에서는 인간 TP53 Y220C에 대응하는 마우스 Trp53 Y217C 변이 모델이 보고되었습니다. 이 모델에서는 염증, chemokine signaling, 미토콘드리아 기능, chromatin plasticity와 관련된 변화가 관찰되었으며, p53 변이가 단순한 기능 상실을 넘어 종양 촉진적 gain-of-function 효과를 나타낼 수 있음을 시사합니다.

유선 조직에서의 p53 기능 역시 knockout 및 transgenic 마우스 연구를 통해 점차 구체화되고 있습니다. 유선 퇴축, 호르몬 조절, 배경 계통, modifier gene, 다른 발암 사건과의 협력 작용 등 다양한 요소가 p53 관련 종양 표현형에 영향을 줄 수 있습니다.

Trp53 관련 마우스 모델 라인업

암 연구, 발암성 평가, 유전자 상호작용 분석, 조건부 knockout 연구에서는 연구 목적에 맞춰 전신 KO 모델 또는 flox 모델을 선택하는 것이 중요합니다. 아래는 싸이아젠(Cyagen)이 제공하는 Trp53 관련 마우스 모델 예시입니다. 각 모델의 재고 상태와 상세 정보는 MouseAtlas에서 확인할 수 있습니다.

관련 모델을 활용한 발표 문헌(일부)

1. Zhou L, Tan JH, Zhou WY, Xu J, Ren SJ, Lin ZY, Chen XM, Zhang GW. P53 Activated by ER Stress Aggravates Caerulein-Induced Acute Pancreatitis Progression by Inducing Acinar Cell Apoptosis. Dig Dis Sci. 2020 Nov;65(11):3211-3222. doi: 10.1007/s10620-020-06052-5. PMID: 31974911.

참고문헌

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2. Kastenhuber ER, Lowe SW. Putting p53 in Context. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1062-1078. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.028. PMID: 28886379; PMCID: PMC5743327.
3. Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ, Montgomery CA Jr, Butel JS, Bradley A. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature. 1992 Mar 19;356(6366):215-21. doi: 10.1038/356215a0. PMID: 1552940.
4. Donehower LA. Insights into wild-type and mutant p53 functions provided by genetically engineered mice. Hum Mutat. 2014 Jun;35(6):715-27. doi: 10.1002/humu.22507. PMID: 24415648.
5. Kim U, Kim CY, Oh H, Lee JM, Chang SN, Ryu B, Kim J, Lee HW, Park JH. Phenotyping analysis of p53 knockout mice produced by gene editing and comparison with conventional p53 knockout mice. Genes Genomics. 2019 Jun;41(6):701-712. doi: 10.1007/s13258-019-00785-y. PMID: 30989490.
6. Pritchard JB, French JE, Davis BJ, Haseman JK. The role of transgenic mouse models in carcinogen identification. Environ Health Perspect. 2003 Apr;111(4):444-54. doi: 10.1289/ehp.5778. PMID: 12676597; PMCID: PMC1241426.
7. Williams BO, Remington L, Albert DM, Mukai S, Bronson RT, Jacks T. Cooperative tumorigenic effects of germline mutations in Rb and p53. Nat Genet. 1994 Aug;7(4):480-4. doi: 10.1038/ng0894-480. PMID: 7951317.
8. Brennan MS, Brinkmann K, Romero Sola G, Healey G, Gibson L, Gangoda L, Potts MA, Lieschke E, Wilcox S, Strasser A, Herold MJ, Janic A. Combined absence of TRP53 target genes ZMAT3, PUMA and p21 cause a high incidence of cancer in mice. Cell Death Differ. 2024 Feb;31(2):159-169. doi: 10.1038/s41418-023-01250-w. PMID: 38110554; PMCID: PMC10850490.
9. Jaber S, Eldawra E, Rakotopare J, Simeonova I, Lejour V, Gabriel M, Cañeque T, Volochtchouk V, Licaj M, Fajac A, Rodriguez R, Morillon A, Bardot B, Toledo F. Oncogenic and teratogenic effects of Trp53Y217C, an inflammation-prone mouse model of the human hotspot mutant TP53Y220C. Elife. 2025 Apr 14;13:RP102434. doi: 10.7554/eLife.102434. PMID: 40223808; PMCID: PMC11996178.
10. Blackburn AC, Jerry DJ. Knockout and transgenic mice of Trp53: what have we learned about p53 in breast cancer? Breast Cancer Res. 2002;4(3):101-11. doi: 10.1186/bcr427. PMID: 12052252; PMCID: PMC138724.
11. Attardi LD, Donehower LA. Probing p53 biological functions through the use of genetically engineered mouse models. Mutat Res. 2005 Aug 25;576(1-2):4-21. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2004.08.022. PMID: 16038709.

원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas

싸이아젠(Cyagen) 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

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