엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)'에 대해 더 깊이 탐구하고 '행복한 인형' 뒤에 가려진 모계 유전적 이상 기전을 탐구합니다 [희귀병의 열 가지 죄 7]
사람이 어머니를 닮았는지, 아버지를 닮았는지 결정하는 것은 유전학적으로 복잡한 문제입니다. 이러한 유전 과정에서는 기본적으로 게놈 각인이 중요한 역할을 담당합니다. 게놈 각인, 즉 유전적 각인은 생화학적 경로를 통해 특정 유전자나 게놈 영역에 부모의 유전 정보를 표시하는 과정입니다. 각인 유전자(Imprinted Gene)는 특정 유전자들을 말하는데, 이들 중 일부는 모계 염색체에서만 발현되고, 다른 일부는 부계 염색체에서만 발현됩니다. 이 각인 유전자들은 대뇌 기능과 행동 발달에 매우 중요하며, 이들의 발현이 불규칙하거나 결함이 생길 경우 다양한 질병을 초래할 수 있습니다. 이번 호에서는 특히 UBE3A 각인 유전자의 이상을 초래하는 엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)에 대해 집중적으로 살펴볼 예정입니다.
엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)의 임상 양상과 발병 기전
엔젤만 증후군은 주로 어린이에게 나타나는 희귀하고 심각한 신경 발달 장애입니다. 대부분의 AS 환자는 손을 들고 계속 흔드는 특징적인 동작을 보이며, 보행이 불안정하고 뒤통수가 평평합니다. 또한, 자주 혀를 내미는 등의 행동으로 지나친 기쁨을 표현하는 경향이 있습니다. 엔젤만 증후군은 또한 '행복한 인형 증후군'으로도 알려져 있으며, 환자의 뇌 신경 이상으로 인해 오랜 시간 동안 지속되는 행복과 흥분 상태를 유발합니다. 정상적인 뇌 조직에서는 모계에서 유래한 UBE3A 유전자가 활발하게 발현되는 반면, 부계에서 유래한 UBE3A 유전자는 상대적으로 덜 활성화됩니다. 모계 염색체에서 결실된 유전자가 있을 경우, 그 결과로 아이에게 엔젤만 증후군이 발생할 수 있습니다.
UBE3A 관련 유전자 치료 연구
현재까지 엔젤만 증후군에 대한 특별한 치료법은 없지만, 발병 원인인 UBE3A 유전자를 대상으로 하는 ASO(Antisense Oligonucleotide) 관련 유전자 치료법이 주목받고 있습니다. 이 치료법의 기본 원리는 ASO를 이용해 Ube3a-ATS의 양을 줄여 부계에서 유래한 UBE3A 유전자의 활성화를 촉진하는 것입니다[1].
예를 들어, 아이오니스 파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)의 ION-582은 ASO를 활용하여 Ube3a-ATS 유전자의 3' 끝부분에 위치한 Snord115 유전자를 표적으로 하여 부계 UBE3A 유전자의 활성화를 도모합니다. 일부 과학자들은 CRISPR/Cas9 기술을 활용하여 Snord115 유전자를 목표로 삼아, 뉴런에서 부계 유래 Ube3a 유전자의 활성화를 효과적으로 증진시켰습니다[2]. 엔젤만 증후군과 관련된 약물 개발 파이프라인에서는 주로 Ube3a-cKO 마우스 모델이 임상 연구와 문헌에 활용되고 있습니다.
엔젤만 증후군을 일으키는 UBE3A 유전자 이상에 대한 유전자 치료 연구를 가속화하기 위해, Cyagen은 hUBE3A(Humanized UBE3A) 차세대 인간화 마우스 모델과 UBE3A-cKO 질병 모델 마우스를 독자적으로 개발하였습니다.
HUGO-GT™ 차세대 인간화 마우스 모델 구축 프로젝트
엔젤만 증후군뿐만 아니라 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa, RP), 황반변성(Age-Related Macular Degeneration, AMD), 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)과 같은 다양한 질병들의 발병 기전을 더 깊이 이해하기 위해서는 긴 DNA 조각이나 차세대 인간화 마우스 모델이 보다 유용할 수 있습니다. 그러나 전체 게놈을 대체하는 기술적 어려움이 크고 대규모로 도입된 외래 서열이 기존 유전자 발현 조절을 교란시킬 수도 있습니다.
이를 위해 Cyagen 바이오는 HUGO-GTTM 프로그램을 시작하여, 자체 개발한 TurboKnockout-Pro 기술을 기반으로 마우스 유전자를 제자리에서 교체하여 더 풍부한 개입 표적을 포함하는 전체 게놈 인간화 마우스를 성공적으로 구축하였습니다. HUGOTM 마우스는 보다 효율적인 대규모 융합 기술을 이용하여 범용 템플릿으로서 실제 세계 바이오 메커니즘으로 사용할 수 있으며 현실 세계 생물학적 메커니즘에 더 가까운 약물의 임상 연구 모델로 사용됩니다.
비고: HUGO-GTTM는 Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy의 약자입니다.
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 cKO부터 인간화 마우스까지 유전자 및 제품 모델명 검색만으로 원하는 모델을 쉽게 찾을 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스인지 정자 상태인지, 실시간 재고 상황, 검증 데이터, 상세 설명 등을 직관적으로 확인하고 바로 주문할 수 있습니다. 당사 내부 제품 관리 시스템과 연동되어 실시간으로 업데이트되며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스가 등록되어 있어 연구자들에게 매우 편리한 원스톱 솔루션을 제공합니다.
Cyagen 인간화 마우스 모델 제품 라인업
| 제품코드 | 제품명 | 제품 백그라운드 | 응용 방향 |
|---|---|---|---|
| C001396 | B6J-hRHO | C57BL/6J | 망막색소변성증(RP), 선천성 정지성 야맹증(CSNB) 및 기타 망막질환 |
| C001410 | B6-htau | C57BL/6J | 전두측두엽치매(FTD), 알츠하이머(AD) 및 기타 신경 퇴행성 질환 |
| C001418 | B6-hTARDBP | C57BL/6J | 루게릭병(ALS), 전두측두엽치매(FTD) 및 기타 신경 퇴행성 질병 |
| C001427 | B6-hSNCA | C57BL/6N | 파킨슨병 |
| C001428 | B6-hCOL7A1 | C57BL/6N | 수포성 표피박리증 |
| C001437 | B6-hIGHMBP2 | C57BL/6N | 척수성 근위축증 동반 호흡곤란 I형(SMARD1) 및 비골근위축증 2S형 (CMT2S) |
| C001495 | B6-hRHO-P23H | C57BL/6J | 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa, RP), 선천성 정지성 야맹증(Congenital Stationary Night Blindness, CSNB) 및 기타 망막질환 |
| C001504 | B6-hSMN2(SMA) | C57BL/6N | 척수성 근위축(Spinal Muscular Atrophy, SMA) |
질병별 표적 유전자 및 모델 구축 방식
| 질병 유형 | 질병명 | 표적 유전자 | 표적 방식 |
|---|---|---|---|
| 안과 | 선천성 흑내장(LCA) 10형 | CEP290 | Humanization(WT，Mut) |
| 황반변성(Age-Related Macular Degeneration, AMD) | VEGFA | Humanization | |
| ABCA4 | Humanization(WT，Mut) | ||
| 신경 | 루게릭병(ALS) | SOD1 | Humanization |
| FUS | Humanization(WT，Mut) | ||
| 레트 증후군(Rett Syndrome) | MECP2 | Humanization(WT，Mut) | |
| 척수소뇌실조증(SpinoCerebellar Ataxia, SCAs) | ATXN3 | Humanization(WT、Mut)、TG | |
| 가족성 자율 신경 이상증(Familial autonomic Dysfunction, FD) | ELP1 | Humanization(WT，Mut) | |
| 근육 | 듀켄씨근이영양증 | DMD | Humanization(WT、Mut、cKO) |
| 척수성 근위축(SMA) | SMN1 | Humanization | |
| SMN2 | KI | ||
| 대사 | 동맥 경화증(AS) | APOE2 | Humanization |
| APOE3 | Humanization | ||
| APOE4 | Humanization | ||
| 혈액 | 혈우병(Hemophilia, H)A | F8 | Humanization(WT，Mut) |
| 기타 | 트랜스티록신 단백질 아밀로이드 변성(ATTR) | TTR | Humanization(WT、Mut)、TG |
참고 문헌
[1] Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.
[2] Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.CRISPR/Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-2835-2.
