IGF1R 타겟 BBB·근육 전달과 인간화 마우스 모델

IGF1R이 여는 BBB 및 말초 조직 전달 전략

인슐린유사성장인자 1 수용체(IGF1R)는 성숙 형태에서 α2β2 이종사량체 구조를 이루는 대표적인 I형 수용체 티로신 키나아제입니다. 전통적으로 IGF1R 타겟 약물 개발은 종양과 자가면역질환 영역에 집중되어 왔습니다. 그러나 생물학적 고분자와 siRNA 등 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 전달 기술이 빠르게 발전하면서, IGF1R은 새로운 역할을 맡고 있습니다.

현재 IGF1R은 갑상샘눈병증(TED)의 치료 타겟일 뿐 아니라, 혈액뇌 장벽(BBB)을 넘는 수용체 매개 전달 및 근육을 포함한 말초 조직으로 약물을 효율적으로 전달하는 셔틀 분자로도 주목받고 있습니다.

그림 1. IGF1R 구조 및 리간드 결합 형태 모식도.

갑상샘눈병증과 종양 영역에서의 IGF1R

병리 조건에서 IGF1R의 비정상적 활성화는 여러 질환의 진행과 밀접하게 관련됩니다. 종양 미세환경에서는 IGF1R이 고발현되어 항세포사멸 인자로 작용하며, 종양 세포의 형질전환, 증식 및 전이를 촉진합니다.

한편 갑상샘 관련 안병증(TED) 환자의 안와 섬유아세포에서는 IGF1R이 갑상샘자극호르몬 수용체(TSHR)와 기능적 복합체를 형성합니다. 자가항체 자극을 받으면 이 복합체는 히알루론산 합성을 촉진하고 IL-6, IL-8 등 염증성 사이토카인의 방출을 유도합니다. 그 결과 안와 조직의 염증, 부종 및 안구 돌출이 발생합니다.

이 기전을 타겟으로 한 길항성 단클론항체 teprotumumab(Tepezza)이 승인되었습니다. TSHR/IGF1R 신호 교차작용을 차단하여 안구 돌출과 염증 증상을 완화하는 치료 전략이 확립되면서, IGF1R은 TED 치료의 핵심 타겟으로 자리 잡았습니다.

그림 2. TED에서 TSHR과 IGF1R 복합체에 의한 안와 조직 재형성 기전.

BBB 전달에서 IGF1R의 새로운 위치

항체와 올리고뉴클레오타이드 같은 고분자 의약품은 중추신경계(CNS) 질환 치료에서 큰 잠재력을 갖지만, BBB는 뇌 내 노출을 강하게 제한합니다. 따라서 수용체 매개 transcytosis(RMT)를 활용한 전달 기술이 중요합니다.

RMT 분야에서는 전통적으로 transferrin receptor 1(TfR1)이 대표적인 타겟으로 연구되어 왔습니다. 하지만 TfR1은 말초 망상적혈구에도 널리 발현되어 전신 독성 위험이 있고, 노화에 따라 발현 수준이 감소할 수 있다는 한계가 지적됩니다. 반면 IGF1R은 뇌 미세혈관 내피세포에서 높게 발현되고 말초 정상 조직에서는 상대적으로 제한적인 발현 패턴을 보여, CNS 전달에서 안전역 측면의 장점을 기대할 수 있습니다.

IGF1R 셔틀의 주요 특징

• 빠른 내재화: TfR1이 주로 Clathrin 의존 경로에 의존하고 30~120분이 걸리는 것과 달리, IGF1R은 Clathrin 및 Caveolin 경로와 함께 FEME에도 관여하며 30초 이내 세포 내 소포성 구조를 형성합니다.
• 높은 전달 효율: FnIII-2 도메인과 같은 비중화성 epitope를 이용한 IGF1R 셔틀 항체는 정상 IGF1R 생리 신호를 방해하지 않으면서 동물 모델에서 뇌 내 고분자 약물 전달 효율을 약 10배 높인 것으로 보고되었습니다.
• 노화 안정성: IGF1R 발현은 생애 전반에 걸쳐 비교적 안정적으로 유지되어 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 같은 후기 발병 신경퇴행성 질환에 적합한 후보로 평가됩니다.

그림 3. IGF1R-BBB 전달 플랫폼과 TfR1-BBB 전달 플랫폼 비교.

말초 조직 전달과 siRNA 응용

IGF1R의 의미는 BBB 셔틀에만 머물지 않습니다. 근육, 심장, 폐 등 말초 조직으로의 고효율 전달은 간 외 조직을 타겟으로 하는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 개발의 중요한 병목을 해결할 가능성을 제시합니다.

Ionis Pharmaceuticals와 ABL Bio의 공동 연구에서는 Hprt 유전자를 타겟으로 하는 siRNA를 IGF1R 셔틀 항체(Clone F)에 결합한 Clone F-Hprt conjugate가 평가되었습니다. 정맥(IV) 또는 피하(SC) 투여 후, 이 conjugate는 BBB를 통과해 선조체와 시상 등 CNS 심부 조직에서 유전자 knockdown을 보였으며, 대퇴사두근, 심장, 폐, 간 등 말초 조직에서도 강력한 silencing 효과를 나타냈습니다.

• 근육에서의 높은 민감도: 마우스 대퇴사두근에서는 0.3 mg/kg의 낮은 정맥 투여 용량만으로 약 50%의 Hprt mRNA knockdown이 관찰되었습니다.
• 광범위한 말초 조직 커버리지: 10 mg/kg 투여 조건에서 간, 대퇴사두근, 심장의 타겟 유전자 잔존 발현량은 각각 10.9%, 22.0%, 38.3%까지 감소했습니다.
• 높은 조직 흡수: naked siRNA와 비교했을 때 Clone F-Hprt는 간에서 약 170배, 폐에서 수십 배 증가한 siRNA 축적을 보였습니다.

그림 4. IGF1R 항체 기반 siRNA conjugate에 의한 말초 조직 타겟 knockdown.

이 결과는 IGF1R 셔틀이 신경질환뿐 아니라 비만, 근감소, 대사 질환 등 말초 조직을 대상으로 하는 치료 영역에도 적용될 수 있음을 시사합니다. Grabody-B 플랫폼을 둘러싼 여러 제약사 협력은 IGF1R 전달 기술에 대한 산업계의 관심을 보여줍니다.

그림 5. Grabody-B 플랫폼의 신경 및 근육 전달 잠재력에 대한 제약사의 관심.

싸이아젠의 IGF1R 인간화 마우스 모델

IGF1R을 타겟으로 하는 항체, BBB 셔틀 분자, siRNA conjugate 개발에서는 인간과 마우스 IGF1R의 서열 및 입체 구조 차이가 친화도, 약동학(PK), 약력학(PD), in vivo 약물 효능 평가의 해석을 어렵게 만듭니다. 인간 특이적 분자를 야생형 마우스에서 평가하면 후보 물질의 실제 결합성이나 전달 효율을 과소평가할 위험이 있습니다.

싸이아젠(Cyagen)은 IGF1R 타겟 치료제 및 고분자 전달 플랫폼의 전임상 연구를 지원하기 위해 여러 IGF1R 인간화 마우스 모델을 개발했습니다. 이 모델들은 TED 길항 항체의 약물 효능 평가, IGF1R 기반 BBB 셔틀, 근육 및 뇌 조직 전달 효율, 안전성 평가에 활용할 수 있습니다.

hIGF1R 마우스(C57BL/6 배경, 제품 번호: C001623)

RT-qPCR 및 FACS 분석을 통해 뇌와 신장 등 조직에서 인간 IGF1R 유전자 및 단백질 발현이 확인되었습니다. 항체 교차 인식으로 인해 IGF1R 인간화 마우스와 대조 조직 모두에서 마우스 IGF1R 단백질(mIGF1R)이 검출될 수 있다는 점을 고려해야 합니다.

그림 6. hIGF1R 마우스 각 조직의 인간 및 마우스 IGF1R 유전자와 단백질 발현 검증.

hIGF1R(BALB/c) 마우스(BALB/c 배경, 제품 번호: C001624)

BALB/c 배경 모델에서도 RT-qPCR과 FACS를 통해 뇌 및 신장에서 인간 IGF1R의 안정적 발현이 확인되었습니다. 배경 계통에 따른 약물 효능 평가 설계와 항체 개발 연구에 활용할 수 있습니다.

그림 7. hIGF1R(BALB/c) 마우스 각 조직의 인간 및 마우스 IGF1R 유전자와 단백질 발현 검증.

제품 라인업과 연구 활용

싸이아젠의 IGF1R 인간화 마우스 시리즈는 인간 IGF1R 유전자 및 단백질의 안정적 발현을 구현합니다. TED, 신경퇴행성 질환, 자가면역성 안질환, 근육 및 대사 질환을 겨냥한 타겟 치료제와 전달 기술 평가에 사용할 수 있습니다.

IGF1R 타겟 분자 개발에서는 결합 친화도뿐 아니라 내재화 속도, 조직 분포, 타겟 조직에서의 효능 및 전신 안전성을 함께 평가하는 것이 중요합니다. 타겟 인간화 모델을 활용하면 임상 전환 가능성이 높은 데이터를 확보하는 데 도움이 됩니다.

원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas

MouseAtlas는 KO 마우스부터 humanized mouse까지, 유전자명이나 제품 모델명으로 검색할 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스 여부와 정자 동결 보존 상태, 실시간 재고 현황, 검증 데이터, 상세 설명을 직관적으로 확인할 수 있으며 직접 주문도 가능합니다. 사내 제품 관리 시스템과 연동되어 최신 정보가 지속적으로 업데이트되고 있으며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스를 수록하고 있습니다. 연구자에게 매우 유용한 원스톱 솔루션입니다.

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싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc. (이하 “싸이아젠(Cyagen)”)은 2006년에 의약품 개발 업무 수탁기관 및 세포 관련 제품 제조사로 설립되었습니다. 현재 전 세계에 1000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

IGF1R이 BBB 전달 타겟으로 주목받는 이유는 무엇인가요?

IGF1R은 뇌 미세혈관 내피세포에서 높게 발현되고 일부 말초 정상 조직에서는 상대적으로 제한적으로 발현되므로, 수용체 매개 transcytosis를 활용한 중추신경계 대분자 전달 타겟으로 주목받고 있습니다.

IGF1R 기반 BBB 셔틀은 TfR1과 어떻게 다른가요?

본문에서 다룬 연구에 따르면 IGF1R은 Clathrin 및 Caveolin 경로와 더불어 FEME에 관여하며, 30초 이내에 세포 내 소포성 구조를 형성할 수 있습니다. 반면 TfR1은 말초 발현 및 노화에 따른 발현 감소가 개발상 과제로 제시됩니다.

IGF1R은 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제의 말초 조직 전달에도 활용될 수 있나요?

IGF1R 셔틀 항체와 siRNA를 결합한 연구에서는 근육, 심장, 폐, 간 등 말초 조직에서 타겟 유전자의 knockdown이 보고되어 간 외 조직 전달 가능성이 제시되었습니다.

IGF1R 인간화 마우스 모델은 어떤 연구에 적합한가요?

인간 IGF1R 특이 항체, BBB 셔틀 분자, TED 치료용 길항 항체, 뇌 및 근육 조직 전달 분자의 친화도, PK/PD, in vivo 약물 효능 평가 및 안전성 평가에 활용할 수 있습니다.

C001623, C001624, C001985 모델의 차이는 무엇인가요?

C001623은 C57BL/6 배경 hIGF1R 모델, C001624는 BALB/c 배경 hIGF1R 모델, C001985는 IGF1R과 TFRC를 함께 고려한 인간화 모델입니다. 후보 물질의 타겟 설계와 연구 목적에 따라 선택할 수 있습니다.

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