C57BL/6 검은 마우스에 흰 털이 생기는 이유: 털색 유전자와 환경 요인

01. 유전적 설계도: 털색은 어떻게 결정될까?

비정상적인 털색을 이해하려면 먼저 정상적인 털색이 어떻게 결정되는지 알아야 합니다. 마우스의 털색은 피부와 모낭에 있는 멜라닌세포가 만드는 주로 두 가지 색소에 의해 결정됩니다.

• 유멜라닌(eumelanin): 검은색 또는 갈색을 나타냅니다.
• 페오멜라닌(pheomelanin): 노란색 또는 붉은색을 나타냅니다.

이 색소의 생성과 분포는 여러 유전자가 정밀하게 조절합니다. 그중 특히 중요한 유전자는 다음과 같습니다.

Agouti 유전자(A 좌위)

멜라노코르틴 1 수용체(MC1R)는 포유류의 색소 침착을 조절하는 주요 인자로, α-멜라닌세포자극호르몬(αMSH)에 의해 활성화됩니다. 반면 MC1R의 기능은 분비 인자인 Agouti 유전자가 암호화하는 ASP(Agouti Signaling Protein)에 의해 억제됩니다. 그 결과 멜라닌세포의 색소 합성이 유멜라닌에서 페오멜라닌으로 전환됩니다. 즉, ASP는 포유류의 옅은 색 표현형에 관여합니다[1]. C57BL/6 마우스에서는 Agouti가 발현되지 않아 몸 전체가 검은색을 띱니다.

Tyr 유전자(C 좌위)

Tyr 유전자는 멜라닌 합성 경로에서 작용합니다. 사람에서는 Tyr 유전자의 250가지가 넘는 변이가 피부 백색증의 원인이 될 수 있습니다. 마우스에서 Tyr 유전자의 생물학적 활성이 소실되면 색소 과립을 합성하지 못해 백색증(albino) 표현형이 나타납니다[2]. 백색증은 다른 털색 결정 요인보다 상위적으로 작용하므로 유전자형과 관계없이 c/c 상태에서는 색소가 결핍되어 BALB/c, FVB, ICR 등의 계통에서 볼 수 있는 백색증 표현형이 나타납니다.

TRP 유전자(B 좌위)

Tyr 유전자가 정상적으로 발현되더라도 유멜라닌 생성은 티로시나아제 관련 단백질(TRP-1 및 TRP-2)을 암호화하는 유전자에 의해 조절됩니다. TRP-1이 활성화되면 검은색에 가까운 유멜라닌 과립이 더 많이 생성되어 털이 검게 됩니다. TRP-1에 변이가 생기면 갈색 색소 과립의 합성이 우세해져 털색이 검은색에서 갈색으로 바뀔 수 있습니다[3].

Pink-eyed dilution(P 좌위)

Pink-eyed dilution(P 좌위) 유전자는 막 관련 수송 단백질을 암호화하며, Tyr 효소의 번역 후 변형과 수송을 조절해 멜라닌 형성에 관여합니다. 야생형 대립유전자 P는 털과 눈에 강한 색소 침착을 일으킵니다. 반면 여러 마우스 계통에 존재하는 오래되고 흔한 변이형 p(pink-eyed dilution)는 눈과 털의 색소 침착을 감소시킵니다. 그 결과 눈은 분홍색을 띠고 털색은 옅어져 은색처럼 보일 수 있습니다[4].

Dilute(D 좌위)

색소 세포소기관인 멜라노솜은 다이닌, 키네신, 미오신에 의해 이동합니다. 액틴과 관련된 미오신 Va(Myo5a)는 멜라닌의 정상적인 수송에 관여합니다. 이 유전자에 변이(d)가 생기면 멜라닌세포가 합성한 색소 과립을 세포 밖으로 수송하는 효율이 떨어져 모간의 착색이 옅어질 수 있습니다[5].

털색과 관련된 유전자 좌위는 매우 많습니다. 위에서 언급한 주요 유전자 외에도 마우스에서 100개가 넘는 털색 관련 유전자 좌위가 보고되어 있어 여기서 모두 나열하지는 않습니다[6,7].

건강한 C57BL/6 마우스에서는 이러한 유전적 조절 체계가 안정적으로 작동하고 MC1R 신호 경로가 우세해 몸 전체가 검은색을 띱니다.

02. 환경 스트레스·생리적 요인과 유전자의 상호작용: 털색 변화의 촉발 요인

털색은 유전만으로 결정되지 않습니다. 환경적·생리적 요인이 유전자 발현이나 기능을 바꾸어 털색 표현형에 영향을 줄 수 있습니다.

최근 연구에서는 만성 스트레스가 중요한 후성유전학적 조절 요인으로 작용해 염증 경로를 통해 털색 관련 유전자의 기능에 영향을 줄 수 있다고 보고했습니다. 사람에게서 스트레스로 인한 조기 백발이나 하룻밤 사이에 머리가 하얘졌다고 표현하는 현상도 스트레스가 털색에 미치는 영향의 한 예입니다.

암컷 C57BL/6 마우스에 전기 자극과 구속 스트레스를 함께 적용해 만든 만성 스트레스 모델에서는 털색이 검은색에서 점차 갈색으로 변했습니다. C57BL/6 마우스 피부에서 모낭 멜라닌세포와 티로시나아제 활성이 감소해 유멜라닌 합성이 저해되고 페오멜라닌이 상대적으로 축적되면서 최종적으로 털색이 갈색으로 나타난 것으로 설명됩니다[8].

일시적으로 유발된 통증도 급성 스트레스 반응을 일으킬 수 있습니다. 예를 들어 캡사이신 유사체인 레지니페라톡신(resiniferatoxin, RTX)을 주사하면 급성 스트레스 반응이 유도될 수 있습니다. RTX로 인한 스트레스는 교감신경계(SNS)의 과도한 활성화를 유발해 멜라닌세포 줄기세포(MeSCs)를 소실시키고 털이 희어지는 현상으로 이어집니다[9].

식이와 영양 상태가 색소 침착 및 털색 변화 과정에 영향을 준다는 근거도 늘고 있습니다. 구리와 철 같은 영양소는 티로시나아제 등 효소의 보조인자로 작용하며, 티로시나아제는 멜라닌 합성의 초기 단계에 필요합니다. 또한 단백질이 풍부한 식품에서 얻는 아미노산 티로신은 멜라닌의 직접적인 전구체입니다. 이러한 영양소가 부족하면 멜라닌 생성이 저해되어 털색이 달라질 수 있습니다.

판토텐산이 결핍된 합성 사료를 랫드에게 먹이면 4~6주 후 털이 회백색으로 변했습니다. 판토텐산칼슘을 매일 40 µg보다 많이 섭취하면 이 상태를 예방하거나 치유할 수 있다고 보고되었습니다[10].

에스트로겐 작용을 하는 내분비계 교란 화학물질인 비스페놀 A(BPA)를 A^vy/a 수정란을 가진 a/a 어미 마우스에 급여하면 새끼의 털색이 노란색 방향으로 유의하게 변화한다는 보고가 있습니다. 한편 대두 이소플라본인 다이드제인(G)을 단독으로 또는 BPA와 함께 섭취시키면 건강한 갈색 새끼가 더 많이 태어났습니다[11].

03. 비정상적인 털색의 원인: 검은 털 사이에 여러 색의 털이 나타나는 이유

순계 B6 마우스에서 비정상적인 색의 털이 나타나는 원인은 유전자일 수 있습니다. 그 밖에도 유전적·환경적·생리적 요인으로 멜라닌세포 자체가 소실되거나 기능에 이상이 생겼을 가능성이 있습니다.

가능성 1: 자연발생 유전자 변이

B6 계통은 고도로 근친교배되어 유전적 배경이 일정하지만, 모든 생물에서는 유전자 변이가 무작위로 발생할 수 있습니다. 눈에 보이지 않는 곳에서 유전자 변화가 생겨 마우스 털색에 영향을 주었을 가능성이 있습니다.

가능성 2: 환경 스트레스와 스트레스 반응

환경 스트레스가 모낭에 직접 작용해 털색에 영향을 줄 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 실험실 마우스는 먹이와 물이 충분한 환경에서 지내지만 스트레스가 전혀 없다고 단정하기는 어렵습니다.

실험실 마우스에서 고려할 수 있는 스트레스 요인은 다음과 같습니다.

• 물리적 손상: 국소 피부 찰과상, 반복적인 제모나 생검은 모낭을 직접 손상시키거나 국소 염증을 일으켜 멜라닌세포 기능에 영향을 줄 수 있습니다.
• 심리적 스트레스: 잦은 놀람, 과밀한 사육 환경, 운송 등으로 인한 만성 스트레스는 신경내분비계를 통해 멜라닌세포 줄기세포의 항상성에 영향을 줄 수 있습니다.

가능성 3: 생리적 요인

나이가 들면서 후성유전학적 변동과 변화가 축적되면 원래 억제되어 있던 유전자가 비정상적으로 발현되거나 중요한 유전자가 억제되어 국소적인 색소 침착 이상을 일으킬 수 있습니다. 노화 자체도 멜라닌세포 줄기세포를 점차 고갈시킵니다.

영양과 식이 조건은 색소 생성 원료 공급, 효소 기능, 세포 건강에 복합적으로 작용하므로 마우스 털색에 영향을 주는 조절 가능한 요인입니다.

마우스의 건강 상태와 질병도 멜라닌세포 이상을 유발할 수 있습니다. 또한 체내 자원을 소모하거나 내분비 균형을 교란해 털의 윤기를 떨어뜨리고 색을 옅게 만드는 간접적인 원인이 될 수 있습니다.

04. 요약 및 대응 방안

B6 흑색 마우스에 흰 털이 나타났다면 주로 다음과 같은 원인을 생각할 수 있습니다.

1. 체세포의 자연발생 변이
2. 환경 스트레스와 스트레스 반응
3. 생리적 불균형 또는 건강 상태 이상

연구자는 어떻게 대응해야 할까요?

1단계: 초기 평가와 격리

먼저 마우스에게 통증이나 불편함, 또는 건강 상태의 심각한 악화 징후가 있는지 확인합니다. 예를 들어 몸을 웅크리거나 등을 구부리는 모습, 움직임 저하, 빠른 호흡, 피부의 광범위한 손상이나 감염 등을 살펴봅니다.

격리: 감염성 원인이 퍼질 가능성을 줄이기 위해 영향을 받은 마우스(또는 케이지 전체)를 건강한 마우스 무리에서 즉시 격리합니다.

초기 기록:

• 사진 촬영: 이상 부위, 형태, 정도를 기록할 수 있도록 전체 모습과 해당 부위의 확대 사진을 선명하게 촬영합니다.
• 기록: 계통, 성별, 나이, 케이지 번호, 관찰 날짜, 탈모·흰 털·피부 발적·딱지 등 구체적인 이상 징후를 기록합니다.

2단계: 체계적인 원인 조사와 진단

• 감염성 원인: 기생충, 진균, 세균 감염원을 확인합니다.
• 환경 및 스트레스 요인(흔한 원인): 최근의 실험과 처치를 되짚어 보고 사육 환경을 평가합니다.
• 생리·건강 요인: 환경과 식이 조건을 확인하고 마우스 상태를 살펴봅니다. 성장 곡선을 대조하고 신체 상태와 행동 변화를 확인합니다.
• 유전적 요인: 문헌을 참고해 계통의 표현형을 확인하고 관찰된 털색이 예상된 결과인지 살펴봅니다. 근친교배 계통을 유지하는 과정에서 자연발생 변이가 생겨 유전적 변화로 이어질 수 있으므로 나이와 사육 이력도 확인합니다.

3단계: 판단과 조치

원인 조사 결과에 따라 적절한 조치를 선택합니다.

• 감염이 확인되면 마우스를 격리해 치료하고 사육 환경을 소독합니다.
• 사육 환경을 개선합니다(표준화된 환경 조성, 환경 풍부화 물품과 둥지 재료 제공, 케이지 분리, 사육 밀도 감소 등). 실험 절차를 개선하고 불필요한 스트레스성 처치를 줄이며 은신처를 마련합니다.
• 식이를 바꾸고 영양가 있는 사료를 제공해 에너지와 영양소를 적절히 보충합니다.
• 예상된 표현형이라면 관찰을 계속합니다. 자연발생 변이라면 계통의 유전적 순도를 유지하기 위해 이상 개체를 도태하는 방안을 권장합니다.

마우스의 털에 생긴 작은 흰 반점도 가볍게 여길 현상은 아닙니다. 이는 생명체에서 유전적 변이가 무작위로 일어날 수 있음을 보여주는 동시에 유전자와 환경의 상호작용을 관찰할 수 있는 작은 창이며, 생명 시스템의 복잡성과 정교함을 다시 생각하게 합니다.

05. 참고문헌

1. Le Pape E, Passeron T, Giubellino A, Valencia JC, Wolber R, Hearing VJ. Microarray analysis sheds light on the dedifferentiating role of agouti signal protein in murine melanocytes via the Mc1r. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 10;106(6):1802-7.
2. Challa AK, Boitet ER, Turner AN, Johnson LW, Kennedy D, Downs ER, Hymel KM, Gross AK, Kesterson RA. Novel hypomorphic alleles of the mouse tyrosinase gene induced by gene-editing nucleases cause non-albino pigmentation phenotypes. PLoS One. 2016 May 25;11(5):e0155812.
3. Kobayashi T, Urabe K, Winder A, Jiménez-Cervantes C, Imokawa G, Brewington T, Solano F, García-Borrón JC, Hearing VJ. Tyrosinase related protein 1 (TRP1) functions as a DHICA oxidase in melanin biosynthesis. EMBO J. 1994 Dec 15;13(24):5818-25.
4. Willys K. Silvers. The Coat Colors of Mice.
5. Oberhofer A, Spieler P, Rosenfeld Y, Stepp WL, Cleetus A, Hume AN, Mueller-Planitz F, Ökten Z. Myosin Va's adaptor protein melanophilin enforces track selection on the microtubule and actin networks in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jun 13;114(24):E4714-E4723.
6. Bennett, D.C. and Lamoreux, M.L. (2003), The Color Loci of Mice – A Genetic Century. Pigment Cell Research, 16: 333-344.
7. Steingrímsson, E., Copeland, N.G. and Jenkins, N.A. (2006), Mouse coat color mutations: From fancy mice to functional genomics. Dev. Dyn., 235: 2401-2411.
8. Shen XL, Liu YZ, Gong H, Zhang Y, Wu TY, Xia M, Jiang CL. Chronic stress induces fur color change from dark to brown by decreasing follicle melanocytes and tyrosinase activity in female C57BL/6 mice. Sheng Li Xue Bao. 2020 Apr 25;72(2):139-147.
9. Zhang B, Ma S, Rachmin I, He M, Baral P, Choi S, Gonçalves WA, Shwartz Y, Fast EM, Su Y, Zon LI, Regev A, Buenrostro JD, Cunha TM, Chiu IM, Fisher DE, Hsu YC. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature. 2020 Jan;577(7792):676-681.
10. L.M. Henderson, J.M. McIntire, Harry A. Waisman, C.A. Elvehjem. Pantothenic Acid in the Nutrition of the Rat. The Journal of Nutrition, Volume 23, Issue 1, 1942, Pages 47-58, ISSN 0022-3166.
11. Rosenfeld CS, Sieli PT, Warzak DA, Ellersieck MR, Pennington KA, Roberts RM. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 8;110(2):537-42.

06. 자주 묻는 질문

B6 마우스에 흰 털이 보이면 계통이 혼입된 것으로 판단할 수 있나요?

털색 변화만으로 계통 혼입이라고 단정할 수 없습니다. 자연발생 유전자 변이 외에도 환경 스트레스, 생리적 요인, 건강 상태 등을 확인하고 계통의 표현형과 사육 이력에 비추어 원인을 조사해야 합니다.

처음에 어떤 내용을 기록해야 하나요?

이상 부위의 전체 사진과 확대 사진을 촬영하고 계통, 성별, 나이, 케이지 번호, 관찰 날짜, 탈모·흰 털·발적·딱지 등 구체적인 소견을 기록합니다.

털색 변화를 발견한 뒤에는 어떤 요인을 확인해야 하나요?

건강 상태와 감염 여부를 확인한 다음 최근의 실험·처치, 사육 환경, 식이, 성장 및 행동 변화, 계통의 표현형, 나이와 사육 이력을 체계적으로 점검합니다.