만성 B형간염 기능적 완치 연구를 위한 hIFNAR1/hIFNAR2 마우스

만성 B형간염 기능적 완치의 난제

최근 만성 B형간염(CHB)은 여전히 전 세계적으로 중요한 공중보건 문제로 남아 있습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계 만성 B형간염 바이러스(HBV) 감염자는 약 2억 5,400만 명이며, HBV 관련 간경변과 간세포암으로 인한 사망은 매년 110만 명에 달합니다^[1]. HBV 감염은 진행성 간 기능 손상뿐 아니라 간암, 간부전 등 중증 합병증과도 밀접하게 연결되어 환자와 의료 시스템에 큰 부담을 줍니다.

그림 1. 2022년 지역별 만성 B형간염 및 C형간염 질병 부담 추정^[2].

임상에서 페길화 인터페론 α(Peg-IFN-α)는 제한된 치료 기간으로 적용 가능한 치료 전략으로서, 만성 B형간염의 기능적 완치, 즉 HBsAg 소실과 HBV DNA 불검출 달성에 중요한 역할을 합니다. 그러나 기존 마우스 모델은 사람 유래 IFN에 대한 반응이 약해, 사람 IFN 약물의 스크리닝과 작용기전 검증에서 종간 차이에 따른 편향이 발생해 왔습니다^[3-4].

이러한 문제를 해결하기 위해 싸이아젠(Cyagen)은 사람-마우스 인터페론 키메라 수용체 마우스 모델인 hIFNAR1/hIFNAR2 마우스(제품번호: C001998)를 개발했습니다. 이 모델은 사람 유래 IFN-α/β에 반응하고, 사람 IFN 매개 항-HBV 면역 반응을 모사할 수 있어 만성 B형간염 기능적 완치 연구의 핵심 in vivo 평가 플랫폼으로 활용될 수 있습니다.

그림 2. 만성 B형간염 감염에 대한 신규 병용요법 전략에서 아직 해결되지 않은 문제^[5].

만성 B형간염의 본질은 HBV 지속 감염으로 인한 면역 관용과 바이러스 제거 장애입니다. HBV가 간세포에 침입하면 세포핵 내에서 매우 안정적인 공유결합 폐쇄 원형 DNA(cccDNA)를 형성하며, 이는 바이러스 지속 복제의 주형으로 작용합니다. 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 유사체가 바이러스 복제를 강력하게 억제하더라도 간세포 내 cccDNA는 제거하기 어려워 치료 중단 후 재발률이 높고 기능적 완치율은 매우 낮습니다^[6].

또한 HBsAg와 HBeAg 등 바이러스 항원에 장기간 노출되면 숙주에서 심각한 면역 관용이 유도됩니다. 그 결과 HBV 특이적 CD8⁺ T 세포는 탈진 상태에 빠지고, 자연살해세포(NK cells)를 포함한 선천면역 세포 기능도 저하됩니다. 이러한 면역 관용을 깨뜨리고, cccDNA를 분해하거나 후성유전학적으로 침묵화하는 것은 기능적 완치를 목표로 하는 신약 개발의 핵심 난제입니다.

그림 3. HBV 병리기전 모식도^[7].

I형 인터페론과 IFNAR1/IFNAR2-JAK-STAT 경로

I형 인터페론(주로 IFN-α/β)은 항바이러스 면역의 핵심 효과 분자입니다. I형 IFN은 세포 표면의 이종이량체 수용체 IFNAR1과 IFNAR2에 결합해 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화합니다. IFNAR1은 TYK2, IFNAR2는 JAK1과 연관되며, 수용체 인산화 후 STAT1/STAT2가 모집됩니다. 이후 STAT1/STAT2는 IRF9와 함께 ISGF3 복합체를 형성하고 핵으로 이동하여 MX1, OAS1, ISG15 등 인터페론 자극 유전자(ISGs)의 발현을 유도합니다^[8-10].

이 경로는 HBV 전사와 복제를 직접 억제할 뿐 아니라 NK 세포, T 세포 등 면역 반응을 강화합니다. 따라서 IFNAR1/IFNAR2 매개 I형 IFN 반응은 면역 조절과 바이러스 제거를 동시에 담당하는 중요한 항-HBV 기전입니다.

그림 4. I형 IFN(IFN-α/β)의 항-HBV JAK-STAT-ISGs 신호전달 경로^[8].

hIFNAR1/hIFNAR2 마우스의 설계와 검증

hIFNAR1/hIFNAR2는 I형 IFN의 전용 이종이량체 수용체로서, 만성 B형간염 치료 연구에서 핵심적인 위치를 차지합니다. 세포외 도메인은 리간드 결합 특이성을 결정하고, 세포내 도메인은 신호전달을 담당하므로 IFN 기반 항-HBV 면역 반응의 중요한 허브입니다^[9].

기존 야생형 마우스 IFNAR는 사람 IFN과의 친화도가 낮아, 사람에서 일어나는 IFN 매개 항-HBV 과정을 정확하게 모사하기 어렵습니다. 싸이아젠(Cyagen)의 hIFNAR1/hIFNAR2 사람-마우스 인터페론 키메라 수용체 마우스는 유전자 편집을 통해 사람 IFNAR1/IFNAR2 세포외 도메인과 마우스 막관통·세포내 도메인을 결합한 모델입니다. 이 설계는 마우스 면역계 활성을 보존하면서도 사람 유래 IFN-α/β 결합과 반응을 가능하게 해, 사람 IFN 신호전달과 항-HBV 면역 반응을 높은 재현성으로 평가할 수 있도록 합니다^[11].

그림 5. hIFNAR1/hIFNAR2 마우스의 구축 전략 및 발현 검증 결과^[11].

HBV 기능적 완치 연구에서의 활용 가치

이 키메라 수용체 설계는 기존 모델에서 나타나는 종간 반응 불일치를 크게 줄여 줍니다. 따라서 차세대 사람 IFN 유사체, 소분자 IFN 작용제, 면역조절제 병용요법을 평가하기 위한 유용한 in vivo 플랫폼으로 활용될 수 있습니다.

hIFNAR1/hIFNAR2 마우스 HBV 복제 모델에서는 임상에서 사용되는 장기 지속형 PEG-IFN-α2의 항바이러스 효과가 평가되었습니다. 그 결과 HBV DNA, HBV RNA 및 항원 수준의 광범위한 억제가 확인되었지만, B형간염 표면항원 항체(HBsAb)의 생성은 일부 마우스에서만 관찰되었습니다^[11].

그림 6. hIFNAR1/hIFNAR2 마우스에서 PEG-IFN-α2의 항바이러스 효과 평가^[11].

만성 B형간염이 기능적 완치로 나아가기 위해서는 실험실 연구와 임상 개발 사이의 간극을 줄여 주는 정밀하고 신뢰성 높은 동물모델이 필요합니다. hIFNAR1/hIFNAR2 마우스(제품번호: C001998)는 사람-마우스 종간 차이를 고려한 설계를 통해 신규 장기 지속형 IFN의 약동학·약력학 평가, HBV 복제 억제, 면역 반응 분석, 전임상 병용요법 탐색에 활용될 수 있습니다. 기능적 완치를 목표로 하는 HBV 신약 개발 파이프라인에서 이 모델은 견고한 연구 기반을 제공합니다.

원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas

싸이아젠(Cyagen) 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

hIFNAR1/hIFNAR2 마우스는 만성 B형간염 연구에서 어떻게 활용할 수 있나요?

hIFNAR1/hIFNAR2 마우스는 사람 유래 IFN-α/β에 반응할 수 있는 면역 기능 보존 모델로, Peg-IFN-α, 신규 I형 IFN 작용제, 면역조절 병용요법의 항-HBV 효과, IFN 반응성 ISG 유도, HBV DNA·RNA·항원 억제를 평가하는 데 사용할 수 있습니다.

야생형 마우스에서 사람 유래 IFN 약물을 평가하기 어려운 이유는 무엇인가요?

마우스 IFNAR는 사람 유래 IFN과의 친화도가 낮아, 야생형 마우스에서는 사람 IFN-α/β가 유도하는 IFNAR1/IFNAR2-JAK-STAT 신호를 충분히 재현하기 어렵습니다. 이로 인해 약효와 작용기전 평가에서 종간 차이에 따른 편향이 발생할 수 있습니다.

이 모델은 완전한 인간 IFNAR 치환 모델인가요?

이 모델은 사람 IFNAR1/IFNAR2의 세포외 도메인과 마우스 막관통·세포내 도메인을 결합한 사람-마우스 키메라 수용체 모델입니다. 사람 IFN 결합 특이성과 마우스 면역계 내 신호전달을 함께 구현하도록 설계되었습니다.

만성 B형간염 기능적 완치 연구에서 어떤 지표를 평가할 수 있나요?

HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HBV RNA, HBsAb 유도, 간 조직 내 바이러스 RNA, IFN 자극 유전자, NK 세포 및 T 세포 반응 등 IFN 매개 항바이러스 효과와 면역 반응을 종합적으로 평가할 수 있습니다.

참고문헌

[1] World Health Organization. Hepatitis B. WHO Fact Sheet. Updated July 23, 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

[2] U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2024). Global viral hepatitis. Retrieved from https://www.cdc.gov/hepatitis/global/index.html

[3] Woo ASJ, Kwok R, Ahmed T. Alpha-interferon treatment in hepatitis B. Ann Transl Med. 2017 Apr;5(7):159.

[4] Zhao Q, Liu H, Tang L, Wang F, Tolufashe G, Chang J, Guo JT. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy. Antiviral Res. 2024 Jan;221:105782.

[5] Mak LY, Lok AS. Update on combination therapies against HBV in clinical investigations. Antiviral Res. 2026 Jan;245:106321.

[6] Lin CL, Kao JH. Global strategies and actions to eliminate hepatitis B virus infection. Clin Mol Hepatol. 2025 Oct;31(4):1197-1212.

[7] Xie R, You M, Wang X, et al. Multimodal studies in hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma. Infect Dis Immun 2022;2(3):204-209.

[8] Li Q, Sun B, Zhuo Y, Jiang Z, Li R, Lin C, Jin Y, Gao Y, Wang D. Interferon and interferon-stimulated genes in HBV treatment. Front Immunol. 2022 Dec 1;13:1034968.

[9] Ye J, Chen J. Interferon and Hepatitis B: Current and Future Perspectives. Front Immunol. 2021 Sep 7;12:733364.

[10] Zhang J, Lou T, Zhu M, Wang C, Gong K, Wu Y. Virus-host interaction mechanisms in interferon therapy for hepatitis B virus infection: recent advances. Front Immunol. 2025 Jun 27;16:1603544.

[11] Li Y, Ashuo A, Hao M, Li Y, Ye J, Liu J, Hua T, Fang Z, Li J, Yuan Z, Chen J. An extracellular humanized IFNAR immunocompetent mouse model for analyses of human interferon alpha and subtypes. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2287681.