20년 만의 진통 신약 혁신! hSCN10A 인간화 랫드(Rat)로 Nav1.8 약물의 종간 약물 효능 격차를 해결합니다

Nav1.8 신약 개발에서 종간 약효 차이가 중요한 이유

2025년 Vertex의 최초 Nav1.8 선택적 억제제 VX-548(Suzetrigine, 상품명 Journavx™)이 FDA 승인을 받아 출시되면서 비오피오이드계 진통 신약 개발에 대한 관심이 크게 높아졌습니다. Hengrui, Eli Lilly, GSK, Hope Bio 등 중국 및 글로벌 주요 제약사들도 Nav1.8 타겟 파이프라인 개발을 추진하고 있습니다.

이 영역의 핵심 전임상 과제는 단순히 in vitro에서 강한 억제 활성을 확인하는 데 그치지 않습니다. 사람 Nav1.8과 Rat Nav1.8 사이의 서열 및 기능 차이로 인해, 세포 기반 스크리닝에서 유효했던 후보물질이 wild-type(WT) SD Rat의 in vivo 환경에서는 크게 다른 약물 효능을 보일 수 있습니다. 따라서 사람 타겟의 약리 반응을 보다 직접적으로 반영할 수 있는 동물 모델이 Nav1.8 파이프라인의 임상 전환 가능성을 평가하는 데 중요합니다.

SCN10A와 Nav1.8의 관계 및 핵심 생리 기능

SCN10A는 Nav1.8 전압 개폐성 나트륨 채널을 암호화하는 사람의 핵심 유전자이며, hSCN10A 인간화 Rat라는 모델 명칭의 근거이기도 합니다. Nav1.8은 배근신경절(DRG)과 삼차신경절의 말초 통각수용 신경세포에 특이적으로 발현되며, 말초 진통 연구에서 중요한 타겟으로 활용되고 있습니다.

통증 신호 전달에서의 역할

염증, 외상, 신경 손상과 같은 유해 자극이 발생하면 Nav1.8은 통각 활동전위의 개시, 전도 및 증폭에 관여합니다. 이에 따라 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증의 여러 단계에서 통증 신호 전달을 조절하는 핵심 분자로 연구되고 있습니다.

약물 개발 관점의 특징

Nav1.8은 사람의 뇌와 척수 등 중추 조직에서는 거의 발현되지 않고 주로 말초 통각 신경에 분포합니다. 이러한 조직 분포는 오피오이드계 진통제의 중추성 중독·호흡 억제 문제나 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)의 위장관 손상과 구별되는 비오피오이드계 진통제 개발 전략의 중요한 생물학적 기반이 됩니다.

wild-type SD Rat가 Nav1.8 약효 예측에 한계가 있는 이유

문서에서 정리된 약리학 및 중개의학 근거에 따르면 사람과 Rat의 Nav1.8 채널에는 여러 본질적인 차이가 존재하며, 이 차이가 in vivo 약물 효능의 불일치로 이어질 수 있습니다.

1. 전기생리학적 특성과 약물 결합 친화도의 차이

사람과 Rat의 Nav1.8은 전압 의존적 활성화·불활성화 동역학에서 차이를 보이며, 약물 결합 포켓의 아미노산 서열 차이도 소분자 억제 활성을 직접적으로 바꿀 수 있습니다. 후보 화합물 MSD199의 경우 사람 Nav1.8에 대한 IC50는 4.7 nM인 반면, wild-type Rat Nav1.8에 대한 IC50는 4,826 nM으로 문서상 약 1,000배의 약효 차이가 제시되어 있습니다.

기전 측면에서는 사람 Nav1.8의 불활성화 전위가 더 과분극되어 있고 불활성화 속도도 더 빠르며, 억제제가 사람 Nav1.8의 불활성화 상태에 결합하는 친화도가 Rat보다 높은 것으로 설명됩니다. 이런 특성은 동일한 화합물에서도 종에 따라 약효가 크게 달라지는 원인이 될 수 있습니다.

2. DRG 발현 양상과 손상 후 신호전달 조절의 차이

사람과 Rat의 배근신경절(DRG)에서는 Nav1.8 positive neuron의 비율과 신경 손상 후 발현 조절 양상이 서로 다를 수 있습니다. 문서에서는 신경 손상 환자의 병변 부위에서 Nav1.8 단백질이 현저히 증가하는 반면, Rat에서는 축삭 손상 후 Nav1.8 mRNA 발현이 감소하는 양상이 제시되어 있습니다.

또한 통증 상태에서 Nav1.7/Nav1.9 등 나트륨 채널 보상 네트워크의 상호작용과 조절 역시 종에 따라 일치하지 않을 수 있습니다. 이 때문에 in vitro 활성이 우수한 후보물질이라도 wild-type Rat 통증 모델에서 동일한 약효를 재현하지 못할 수 있으며, 전임상 결과를 사람 임상으로 해석할 때 주의가 필요합니다.

CR006 hSCN10A 인간화 Rat의 설계 전략과 장점

싸이아젠(Cyagen)은 표적 Knock-in(KI) 전략을 적용해 Rat의 내인성 Scn10a 코딩 영역을 한 단계로 완전히 치환하고, 인간 SCN10A CDS+3'UTR 전장 서열을 도입했습니다. 동시에 Rat 고유의 천연 프로모터에 의한 발현 조절을 유지했습니다. 문서에서는 이 단일 단계 접근이 기존 KO+BAC transgenic 이중 교배 인간화 방식과 비교해 다음과 같은 장점을 갖는다고 설명합니다.

Rat 내인성 Scn10a의 간섭 제거

Rat의 내인성 Scn10a 코딩 서열을 완전히 Knockout(KO)하여 Rat 고유 Nav1.8 단백질의 간섭을 제거하고, 모델에서는 사람 Nav1.8만 동형접합(homozygous) 상태로 발현되도록 설계했습니다.

고정 좌위의 단일 copy 삽입과 유전적 안정성

단일 copy를 게놈의 고정된 유전자 좌위(locus)에 정밀하게 삽입해 계통의 유전적 안정성을 높이고, 서로 다른 브리딩(Breeding) 배치에서도 동물 간 타겟 발현의 균일성을 확보하는 것을 목표로 합니다. 또한 여러 세대의 교배를 통해 동형접합 개체를 스크리닝하는 과정을 줄여 브리딩(Breeding) 기간을 단축할 수 있습니다.

발현 안정화를 위한 조절 요소

인공적으로 최적화된 Kozak, WPRE, BGHpA 발현 요소를 탑재해 사람 Nav1.8 단백질이 안정적이고 높은 수준으로 발현되도록 구성했습니다.

사람과 유사한 조직 분포 재현

DRG 및 삼차신경절에서는 인간 hSCN10A가 높은 특이성으로 발현되는 반면, 뇌 등 중추 조직에서는 거의 발현되지 않아 사람의 생리적 발현 프로파일과 높은 수준으로 일치하도록 설계되었습니다. 관련 Knock-in(KI) Rat 모델 제작 방식도 함께 확인할 수 있습니다.

VX-548 약물 효능 검증: SNL 모델의 in vivo 진통 효과

표준화된 척수신경 결찰(SNL, Spinal Nerve Ligation) 신경병증성 통증 모델을 기반으로 Von Frey filament를 사용해 기계적 통증 역치를 측정하고 약물 효능을 검증했습니다.

모델 구축과 기계적 통각과민 확인

모델 제작 후 7~14일 동안 모든 군의 Rat에서 안정적인 기계적 통각과민이 나타나 수술 모델이 성공적으로 구축되었음을 확인했습니다.

VX-548 30 mg/kg 경구 투여 후 반응

VX-548을 30 mg/kg 용량으로 경구 투여한 후 SCN10A 인간화 Rat의 기계적 통증 역치가 유의하게 회복되었으며, 투여 2시간 후 진통 효과가 최고점에 도달했고 약효는 4시간 동안 지속되었습니다.

wild-type SD Rat와의 차이

동일한 투여 용량에서 wild-type SD Rat는 미미한 진통 개선만을 보였고, 약효 곡선은 문서에 제시된 인체 임상 데이터와 일치하지 않았습니다. Vehicle 대조군에서는 통증 완화 효과가 나타나지 않았으며, Sham 수술군에서는 시험 기간 동안 통증 역치의 기저치가 안정적으로 유지되었습니다.

그림 1. VX-548(30 mg/kg) 투여 후 wild-type SD Rat 및 hSCN10A 인간화 CR006 Rat의 척수신경 결찰(SNL) 모델에서 나타난 in vivo 진통 효과.

모델 응용 분야와 전임상 개발 가치

• Nav1.8 선택적 소분자 억제제의 in vivo 약물 효능, 용량 구배 및 시간-효과 관계 평가
• 급성 통증, 염증성 통증 및 다양한 신경병증성 통증 기전에 대한 기초 연구
• Nav1.8 타겟 화합물의 in vivo PK/PD, off-target 효과 및 중추신경계 안전성 평가
• 통증 타겟 검증과 신약 임상 전환 초기 단계에서의 종합적인 in vivo 평가

요약

hSCN10A(Nav1.8)(SD) Rat(제품 번호: CR006)는 「in vitro 세포 스크리닝 - 동물 in vivo 약물 효능 평가 - 인체 임상 연구」 사이의 중개 장벽을 줄이고, wild-type Rat에서 나타날 수 있는 종간 약효 편차를 완화하기 위한 모델입니다. 문서에서는 비오피오이드계 혁신 진통제 개발에서 임상 예측 가치를 높이는 표준화된 in vivo 평가 플랫폼으로 활용할 수 있으며, Nav 타겟 치료제 연구개발 과정 전반에 적용 가능하다고 설명합니다.

참고문헌

[1] Xie Y F. Nav1.8 and Chronic Pain: From Laboratory Animals to Clinical Patients[J]. Biomolecules, 2025, 15(5): 694. https://doi.org/10.3390/biom15050694

[2] McDevitt D S, Vardigan J D, Zhou X, et al. Humanized NaV1.8 rats overcome cross-species potency shifts in developing novel NaV1.8 inhibitors[J]. Neurobiology of Pain, 2025, 18:

관련 플랫폼 및 회사 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

SCN10A와 Nav1.8은 어떤 관계인가요?

SCN10A는 Nav1.8 전압 개폐성 나트륨 채널을 암호화하는 유전자입니다. Nav1.8은 주로 배근신경절(DRG)과 삼차신경절의 말초 통각수용 신경세포에 발현되며, 통증 활동전위의 개시·전도·증폭에 관여합니다.

왜 wild-type SD Rat는 Nav1.8 억제제의 인체 약효를 예측하는 데 한계가 있나요?

사람과 Rat의 Nav1.8은 전기생리학적 특성, 불활성화 동역학, 약물 결합 포켓과 DRG 발현 조절에서 종 차이를 보일 수 있습니다. 문서에 제시된 MSD199 사례에서는 사람 Nav1.8 IC50가 4.7 nM, wild-type Rat Nav1.8 IC50가 4,826 nM으로 약 1,000배의 약효 차이가 보고되어 종간 약효 외삽의 한계를 보여줍니다.

CR006 hSCN10A 인간화 Rat는 어떻게 제작되었나요?

CR006은 표적 Knock-in(KI) 전략으로 Rat의 내인성 Scn10a 코딩 영역을 인간 SCN10A CDS+3'UTR 전장 서열로 치환하고, Rat 고유의 천연 프로모터 조절을 유지하도록 설계된 모델입니다. 문서에서는 단일 copy의 고정 좌위 삽입과 인간 Nav1.8의 조직 특이적 발현을 주요 특징으로 설명합니다.

VX-548 약물 효능 검증에서 어떤 결과가 관찰되었나요?

SNL 신경병증성 통증 모델에서 VX-548을 30 mg/kg로 경구 투여했을 때 SCN10A 인간화 Rat의 기계적 통증 역치가 유의하게 회복되었고, 투여 2시간 후 진통 효과가 최고점에 도달했으며 약효는 4시간 동안 지속되었습니다. 같은 용량의 wild-type SD Rat에서는 진통 개선이 미미했습니다.

CR006 모델은 어떤 전임상 연구에 활용할 수 있나요?

Nav1.8 선택적 소분자 억제제의 in vivo 약물 효능, 용량 구배와 시간-효과 관계, 급성·염증성·신경병증성 통증 기전, PK/PD, off-target 효과, 중추신경계 안전성 및 초기 임상 전환 단계의 종합적인 in vivo 평가에 활용할 수 있습니다.

Nav1.8 신약 개발에서 인간화 Rat 모델의 핵심 가치는 무엇인가요?

인간화 Rat 모델의 목적은 in vitro 스크리닝, 동물 in vivo 약물 효능 평가, 인체 임상 연구 사이에서 발생할 수 있는 종간 약효 차이를 줄이는 것입니다. 특히 사람 Nav1.8과 Rat Nav1.8의 약리학적 차이가 큰 후보물질에서 임상 전환에 필요한 번역 가능성을 보다 직접적으로 검토하는 데 도움이 됩니다.