허팅턴병의 병원성 유전자 – HTT
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 자가 우성 유전 방식으로 유전되는 희귀하고 진행성 뇌 질환입니다. 이 질환은 뇌에 변화를 일으키는 변형된 헌팅틴(HTT) 단백질에 의해 발생하며, 환자들은 행동, 사고 및 불수의 운동 문제를 경험하게 됩니다. HTT 유전자는 헌팅틴 단백질을 코딩하며, 헌팅턴병의 주요 병인 유전자입니다. 본 문서에서는 HTT의 기능을 검토하고, 헌팅턴병을 위한 타겟 유전자 편집 치료의 역할을 탐구하며, HTT 유전자 연구에 대한 간략한 통찰을 제시합니다.
배경 정보 – HTT 유전자
| 종 | 인간 | 마우스 | 쥐 |
|---|---|---|---|
| 염색체 | 4 | 5 | 14 |
| 전체 길이 | 169,280 | 150,795 | 149,499 |
| mRNA(nt) | 13,472 | 12,237 | 13,189 |
| 외인성 수 | 67 | 67 | 68 |
| 아미노산 수 | 3142 | 3120 | 3120 |
| Cyagen 마우스 모델 | |||
|---|---|---|---|
| 상태 | 맞춤형 | 카탈로그 모델 | 실제 생쥐 |
| Knockout(KO) | √ | √ | |
| 조건부 녹아웃(cKO) | √ | ||
참고: ‘√’ 표시는 Cyagen 녹아웃 카탈로그 모델에서 제공 가능한 모델을 의미합니다.
>> 저희의 HTT 마우스 모델 보기
HTT 유전자 연구 개요
변형된 HTT(huntingtin) 유전자가 헌팅턴병(HD)의 발달 병리학을 직접 유발합니다. 유전자 결함은 병인 영역(외인성 1)에서 특정 화학 코드인 CAG의 반복 증가를 포함합니다. 정상적인 HTT 유전자에서는 외인성 1에 35개 미만의 연속된 CAG 삼염기 반복이 있으며, 폴리글루타민산을 코딩합니다. CAG 반복 수가 35개를 초과하면 HD 발병률이 CAG 반복 수 증가와 함께 상승합니다. 현재 유럽 및 미국의 백인 인구에서 HD 발병률은 0.005%~0.01%입니다. HD 환자는 운동, 인지 및 정서 측면에서 다양한 행동적 어려움을 보입니다. 1993년 HD를 유발하는 변형 유전자를 발견한 이후, HD 관련 신경퇴행 연구가 심화되었지만, 현재까지 시판되는 치료제는 존재하지 않습니다. 헌팅틴 단백질의 기능을 규명하는 연구가 진행됨에 따라, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭경화증(ALS)과 같은 다양한 뇌 질환에 대한 통찰을 제공할 수 있을 것으로 기대됩니다.
인간 HTT 유전자는 염색체 4의 단단한 팔에 위치하며, 길이는 180bp이고 67개의 외인성을 포함합니다. 헌팅턴병의 병인 부위는 HTT의 첫 번째 외인성(외인성 1)에 있으며, 대부분의 변이가 헤파타입 A1, A2 및 A3에 해당합니다. 헌팅틴(HTT) 단백질의 중요한 영역은 N-말단 폴리글루타민(polyQ) 영역, 폴리프로린 영역, 그리고 아미노산 수가 가장 많은 세 개의 HEAT 영역입니다. 헌팅틴 단백질은 다양한 프로테아좀, 캐스페이스, 칼파인에 대한 인식 부위를 가집니다. 정상적인 상태에서는 캐스페이스에 의해 헌팅틴이 두 조각으로 분해되며, 두 조각이 결합하여 각각의 기능을 수행합니다. HD 관련 병리 상태에서는 HTT 발현이 증가하고, 자유로운 N-말단 제품이 더 쉽게 응집되는 동시에, C-말단 조각도 일정 수준의 독성을 유발합니다.
그림 1: A) 인간 헌팅틴 유전자, HTT, 및 B) 그 단백질인 헌팅틴(HTT), 그리고 번역 후 수정 개요.
ISBN: 978-0-12-805120-7
HTT는 코르티코-스트리아탈 시냅스 기능 조절
정상적인 HTT는 대뇌 및 스트리아탈 축삭에서 BDNF의 전사와 운반을 촉진합니다. BDNF가 코르티코-스트리아탈 시냅스로 방출되면, 스트리아탈의 TrkB 수용체가 활성화되어 TrkB의 내포작용이 유도됩니다. TrkB의 내포작용이 일어나면, Dynein, Dynactin 및 Kinesin-1이 복합체를 형성하여 Erk1/2를 활성화하고 신경세포 생존을 촉진합니다.
그림 2. HTT는 코르티코-스트리아탈 연결 기능 조절
DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.003.
인간 조직에서의 HTT 발현
유전자 치료 관련 자료:
>> 희귀 질환 모델 협업 프로그램
>> 유전자 치료 사례 연구 – 정확한 마우스 모델의 응용
>> 희귀 질환 병인 유전자 – 근위축성 근이영양증 연구에서의 SMN1
>> BeHEARD 챌린지 희귀 질환 장학금 공고
1. Saudou, Frédéric, Humbert S. The Biology of Huntingtin[J]. Neuron, 2016, 89(5): 910-926.
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4. ISBN: 978-0-12-805120-7
5. Saudou F, Humbert S. The Biology of Huntingtin. Neuron. 2016 Mar 2;89(5):910-26. doi: 10.1016/j.neuron.2016.02.003. PMID: 26938440.
