종양 면역치료 연구에서 인간화 마우스의 활용

인간화 마우스 모델은 짧은 가닥의 인간 DNA, 세포 또는 조직을 보유하고 있어 인간에게 위험을 가하지 않고 인간 시스템의 생체 내 연구를 수행할 수 있습니다. 이러한 이유로 전임상 및 임상 연구 전반에서 신약 개발의 안전성과 유효성을 개선할 수 있는 인간화 동물 모델에 대한 수요가 매우 높습니다.

인간화 마우스는 어떻게 만들어집니까?

PDX 인간화 마우스는 인간 종양이 이식된 것으로, 이를 환자 유래 이종이식(PDX)이라고 합니다. PDX 모델은 맞춤형 환자 치료를 가이드하는 데 사용할 수 있으며 새로운 항암제의 전임상 시험을 수행하는 데에도 활용할 수 있습니다. 과학자들은 종양의 일부를 채취하여 작은 조각으로 자른 후 여러 마리의 마우스에 이식할 수 있습니다. 이렇게 수십 마리의 마우스를 제작하여 다양한 약물 조합을 검사함으로써 특정 종양 유형을 제거하는 최적의 방법을 확인할 수 있습니다.

마우스 PDX 모델은 화학요법 약물의 전임상 시험에 유용합니다. 하지만 면역요법에서는 온전한 면역 체계가 필요합니다. 따라서 이러한 경우 쥐의 면역 체계를 가진 마우스를 사용하면 인간의 면역 체계를 정확하게 재현할 수 없습니다. 그래서 면역치료제 테스트에는 인간화 마우스 모델이 사용됩니다.

인간화 면역 체계를 가진 마우스는 면역 체계가 거의 없거나 전혀 없는 마우스에 태아 조직 또는 제대혈에서 유래한 인간 줄기세포를 주입하여 제작합니다. 이 주입된 세포는 마우스 내에서 인간 T세포, B세포 및 기타 면역 세포를 생성하게 됩니다. 이를 통해 과학자들은 우리의 면역 체계가 암이나 COVID-19와 같은 질병에 어떻게 반응하는지 파악할 수 있습니다. 이러한 마우스는 다양한 의약품이 여러 유형의 암에 어떻게 작용하는지 평가하는 데에도 유용합니다.

또 다른 유형의 인간화 마우스는 선천성 면역 재구성을 포함하며, 방사선으로 마우스의 골수 세포를 제거한 후 심각한 면역결핍 마우스의 골수를 재구성하기 위해 인간 흉선 또는 간 조직을 이식하거나 인간 줄기세포를 주입하여 제작합니다. 이러한 인간화 마우스 모델은 다양한 약물에 대해 인간 세포가 어떻게 반응하는지에 대한 예측 능력을 향상시켜 줍니다.

마지막으로 유전자 인간화 마우스는 마우스 게놈에 삽입된 인간 유전자를 보유합니다. 삽입된 인간 유전자는 생체 내 연구에서 약물 표적으로 평가될 수 있으며, 이는 특히 면역관문억제제와 관련된 면역요법 연구에 도움이 됩니다. 유전자 조작 마우스 모델은 인간화 면역 체계 마우스와 함께 사용될 수도 있으며, 이의 개선을 지원하기도 합니다. 유전자 인간화 모델은 일반적으로 특정 유전자를 표적으로 하는 연구에 적합하므로 적용 범위가 상대적으로 좁습니다.

신약 발견 과정에서 인간화 마우스의 위치

신약 개발 과정은 표적 발견, 표적 검증, 리드 생성 및 개선, 전임상 개발로 구성됩니다.

첫 번째 단계는 표적 발견입니다. 이 단계에서는 특정 질병의 임상 결과와 증상에 영향을 미치는 유전자를 조절하여 이를 식별합니다. 최근에는 생리적 및 병리적 경로를 식별하기 위해 유전자 스크리닝 실험에 인간화 마우스가 사용되고 있습니다. 인간화 마우스 모델을 사용하면 잘 확립된 유전성 질환 모델에서 직접 결과를 검증할 수 있습니다.

표적 검증의 주요 목표는 특정 유전자를 결실시키거나 조절하는 것이 종양 병리를 예방할 수 있는지 여부를 확인하는 것입니다.

유전자가 신약 개발의 표적으로 검증된 후에는 해당 유전자의 기능을 방해할 수 있는 분자를 선택합니다. 분자가 선택되면 인간화 마우스 모델을 사용하여 생체 내 실험을 수행하며, 이는 이러한 상황에서 효율적이고 비용 효과적인 솔루션입니다.

약물 분자의 전임상 시험에서는 약물의 안전성과 유효성을 테스트해야 합니다. 인간 단백질과 상호작용하도록 개발된 약물은 마우스 단백질과는 유사하게 상호작용하지 않기 때문에 인간화 마우스는 전임상 시험에서 매우 유용한 것으로 입증되었습니다.

과학 문헌의 근거

인간 항체를 발현하는 인간화 마우스는 마우스의 항체 가변 영역 영역을 인간 항체 가변 영역으로 대체하는 유전자 표적화를 통해 제작할 수 있습니다. 이는 면역치료제 생산 분야에서 유용하게 활용됩니다.

최근 다양한 연구에서 인간화 마우스를 사용한 면역요법의 장점과 잠재적인 발전 가능성이 입증되었습니다. 예를 들어 최근 연구에서는 신세포암(RCC) 인간화 마우스 모델을 사용하여 RCC의 특정 단백질(탄산무수화효소 IX)을 표적으로 하는 항체의 유효성을 평가했습니다. 또 다른 연구에서는 인간화 마우스의 T세포를 수집하여 해당 T세포가 시험관 내에서 흑색종 세포에 대한 세포독성 활성을 가지고 있음을 확인했습니다.

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