CAR-T 세포 치료의 발전: 독성을 최소화하면서 치료 효과 극대화

지난 장(다시보기를 클릭하며)에서 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 치료가 CD19를 발현하는 재발/불순성 B세포 악성종양을 치료하는 데 매우 성공적이었다고 언급했지만, 임상 애플리케이션에는 여전히 많은 독성이 있습니다, 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 면역 이펙터 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS)과 같은 것 독성 부작용은 CART 치료의 효과를 제한하는 주요 요인이며, 추가적으로 용량을 증가시키거나 이펙터 활성을 향상시킴으로써 항종양 효과를 향상시키는 표준 접근 방식을 방해합니다.

그렇다면, 세포 치료 연구사들은 어떻게 이 난관을 돌파할 수 있었을까요? CAR-T 치료 효과를 개선하기 위한 전략은 무엇입니까? CAR-T 세포 관련 독성을 완화하기 위한 몇 가지 전략을 탐구하기 위해, 우리는 CAR-T 세포의 엔지니어링, CAR 분자 구조 변경, CAR 면역원성 감소 및 "스위치 닫기"에 대해 논의할 것입니다.

CAR-T 세포

효과적인 치료 반응을 얻기 위해서는, CAR-T 세포 항원 결합 도메인이 표적 부위에 결합하여 CAR-T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 유도하기 위한 최소 임계값 레벨에 도달해야 하며, 동시에, 그렇지 않으면, 최대 임계값 레벨을 초과하지 않아야 합니다, 그것은 독성 수준의 사이토카인과 면역 활성화를 생성할 것입니다. CAR-T 세포 활성화 및 활성화 운동학의 정도는 종양 세포에 대한 항원 발현 수준, 종양 부담, 표적 부위에 대한 항원 결합 도메인의 친화성 및 CAR의 공동 자극 도메인을 포함한 많은 요인에 의해 영향을 받습니다. 따라서 CAR의 모듈러 구조를 최적화하여 치료 효과를 향상시키고 독성을 제한할 필요가 있습니다.

변화하는 CAR 분자 구조

CAR-T 세포 항원 결합 도메인의 친화성을 감소시키는 것은 독성을 낮추는 중요한 방법이며, 이는 높은 수준의 활성화를 달성하기 위해 종양 세포에 더 높은 항원 밀도에 대한 수요를 증가시켜 상대적으로 항원 함량이 낮은 건강한 조직에 대한 영향을 피하게 합니다. 활성화된 CAR-T 세포의 경첩 및 막 투과 영역을 수정하면 사이토카인 분비를 조절하여 독성을 줄일 수 있습니다. CAR-T 세포 치료는 여러 요소로 구성된 복잡한 시스템이며, 최적의 전략은 CAR-T 세포 구조의 추가 최적화와 광범위한 임상 시험이 필요합니다.

또한, CAR 설계의 공동 자극 도메인은 종양 유형, 종양 부담, 항원 밀도 및 표적 항원-항원 결합 도메인에 따라 사용자 정의될 수 있는 또 다른 수정 가능한 도메인 영역을 제공합니다. 특히, 4-1BB 도메인을 포함하는 CAR 세포는 독성 위험이 낮고, T 세포 내구성이 높으며, T 세포 확장 피크 레벨이 낮습니다. 반면 CD28을 포함하는 세포는 더 빠른 활성화 속도와 더 높은 강도를 보여주지만, 더 빠른 고갈 속도와 불충분한 지속성을 보여줍니다.

CAR 면역원성

사이토카인 관련 독성과 관련하여, 숙주 면역계에 의한 CAR의 인식은 중요한 역할을 할 수 있습니다. 따라서, 마우스에서 유래한 항체 대신 인간 또는 인간화된 항체 조각을 사용하여 CAR 면역원성을 감소시킬 수 있습니다. 또한 힌지/트랜스 막 도메인을 최적화하여 CAR 면역원성을 감소시킬 수 있으며, 이는 CAR-T 세포 지속성을 향상시킬 수도 있습니다.

CAR-T 셀에 스위치 설치

CAR-T 세포 독성을 개선하기 위한 또 다른 잠재적 접근법은 "오프 스위치", 안전 스위치 또는 자살 유전자 전략을 구현하는 것입니다. 이는 보조기 에이전트 에이전트 에이전트 에이전트를 사용하여 부작용의 경우 차량 기능을 선택할 수 있습니다. 이러한 개념을 바탕으로 임상 시험에서 CAR-T 세포의 90% 이상을 30분 이내에 제거하는 것으로 나타난 유도성 카스파제-9(iCas)와 같은 CAR-T 세포의 기능을 제어하는 방법이 개발되었습니다.

자해 전략 또는 유사한 방법의 주요 한계는 사용이 빠르게 진행되는 질병에 대한 치료를 갑자기 중단할 수 있다는 것입니다. 한 가지 잠재적인 해결책은 근위 TCR 신호 전달을 억제함으로써 T 세포 활성화를 억제할 수 있는 티로신 키네이스 억제제인 다사티닙을 사용하는 것입니다. 전임상 모델에서, dasatinib은 CAR-T 세포 활성화를 신속하고 가역적으로 차단할 수 있으며, CAR-T 세포 주입 후 dasatinib의 초기 투여는 다른 치명적인 CRS 마우스의 사망률을 유의하게 감소시켰습니다. 이 접근법은 일시적으로 CAR-T 세포 기능을 억제하고 독성이 가라앉으면 CAR-T 세포 치료를 회복시킬 수 있습니다.

CAR-T 세포 치료의 전망

CAR 분자 설계의 지속적인 최적화 및 조합 치료법의 개발로 독성 부작용, 내성, 약물 안전성에 대한 우려 등 현재 CAR-T 세포 치료법이 직면한 수많은 도전에도 불구하고, CAR-T 세포 치료의 적용은 궁극적으로 더 효율적이고 안전한 수준에 도달할 것으로 믿어집니다. CAR-T 접근법의 미세 조정으로, 이러한 세포 치료법은 가까운 미래에 더 많은 암 환자들에게 그들의 잠재적인 이점을 빠르게 향상시킬 것입니다.

종양 면역학 분야에서 수년간의 연구 경험을 통해 Cyagen은 CAR-T/-NK 및 기타 세포 치료 연구에 관련된 연구자들에게 포괄적인 CR 지원을 제공할 수 있습니다. 당사의 서비스는 항체 개발, CAR 바이러스 준비, 면역 세포 준비 및 표현형 탐지에서 세포 및 동물 모델 구축에 이르기까지 다양합니다, 시험관내/생체내 효능 평가 등. 귀하의 연구 활동을 지원할 수 있는 방법에 대해 더 자세히 논의하려면 언제든지 문의하십시오.

문헌：

[1] Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7. PMID: 33824268; PMCID: PMC8024391.